Оркамби в Переславль-Залесском

Оркамби

Ивакафтор +Лумакафтор

прочие препараты для лечения заболеваний органов дыхания

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Таблетки, 125 мг + 100 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с надписью "1V125" черного цвета на одной стороне.

Таблетки, 125 мг + 200 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с надписью "2V125" черного цвета на одной стороне.

ГРАНУЛЫ

Гранулы от белого до почти белого цвета.

R07AX30. Ивакафтор+Лумакафтор

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

---------------------------T----------------------------------¬
¦Компонент                 ¦Содержание миллиграммах в 1       ¦
¦                          ¦таблетке с дозировкой             ¦
¦                          +-----------------T----------------+
¦                          ¦125 мг + 100 мг  ¦125 мг +200 мг  ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Действующие вещества                                         ¦
+--------------------------T-----------------T----------------+
¦Ивакафтор, высушенная     ¦156,25           ¦156,30          ¦
¦распылением дисперсия,    ¦                 ¦                ¦
¦состоящая из:             ¦                 ¦                ¦
¦Ивакафтора                ¦125,00           ¦125,00          ¦
¦Гипромеллозы ацетата      ¦30,47            ¦30,5            ¦
¦сукцината                 ¦                 ¦                ¦
¦Натрия лаурилсульфата     ¦0,78             ¦0,8             ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Лумакафтор                ¦100,00           ¦200,00          ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Вспомогательные вещества                                     ¦
+--------------------------T-----------------T----------------+
¦Целлюлоза                 ¦107,96           ¦149,7           ¦
¦микрокристаллическая      ¦                 ¦                ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Кроскармеллоза натрия     ¦24,85            ¦34,3            ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Натрия лаурилсульфат      ¦3,26             ¦4,50            ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Повидон К30               ¦11,00            ¦15,00           ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Магния стеарат            ¦4,07             ¦5,70            ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Масса ядра таблетки       ¦407,4            ¦565,5           ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Пленочная оболочка                                           ¦
+--------------------------T-----------------T----------------+
¦Опадрай II розовый        ¦12,22            ¦16,97           ¦
¦(поливиниловый спирт (40,0¦                 ¦                ¦
¦%), титана диоксид        ¦                 ¦                ¦
¦(23,3%), макрогол (20,2   ¦                 ¦                ¦
¦%), тальк (14,8 %),       ¦                 ¦                ¦
¦краситель кармин красный  ¦                 ¦                ¦
¦(1,5 %), алюминиевый лак  ¦                 ¦                ¦
¦на основе красителя       ¦                 ¦                ¦
¦бриллиантового голубого   ¦                 ¦                ¦
¦(Е-133) (0,1 %),          ¦                 ¦                ¦
¦алюминиевый лак на основе ¦                 ¦                ¦
¦красителя индигокармина   ¦                 ¦                ¦
¦(Е-132) (0,1 %))          ¦                 ¦                ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Чернила                                                      ¦
+--------------------------T-----------------T----------------+
¦Опакод черный (шеллак     ¦Следовые         ¦Следовые        ¦
¦(44,5 %), изопропанол     ¦количества       ¦количества      ¦
¦(26,9 %), краситель железа¦                 ¦                ¦
¦оксид чёрный (23,4 %),    ¦                 ¦                ¦
¦макрогол (2,0 %), аммиак  ¦                 ¦                ¦
¦водный (1,0%))            ¦                 ¦                ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Масса таблетки с оболочкой¦419,6            ¦582,5           ¦
L--------------------------+-----------------+-----------------
ГРАНУЛЫ
-----------------------------------T---------------------------------¬
¦            Компонент             ¦  Содержание в миллиграммах в 1  ¦
¦                                  ¦        саше с дозировкой        ¦
¦                                  +----------------T----------------+
¦                                  ¦125 мг + 100 мг ¦188 мг + 150 мг ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Действущие вещества                                                 ¦
+----------------------------------T----------------T----------------+
¦Ивакафтор, высушенная  распылением¦     156,3      ¦     235,0      ¦
¦дисперсия, состоящая из:          ¦                ¦                ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Ивакафтора                        ¦     125,0      ¦     188,0      ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Гипромеллозы ацетата суцината     ¦      30,5      ¦      45,8      ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Натрия лаурилсульфата             ¦      0,8       ¦      1,2       ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Лумакафтор                        ¦     100,0      ¦     150,0      ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Вспомогательные вещества                                            ¦
+----------------------------------T----------------T----------------+
¦Целлюлоза микрокристаллическая    ¦      54,3      ¦      81,6      ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Кроскармеллоза натрия             ¦      6,3       ¦      9,4       ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Натрия лаурилсульфат              ¦      3,3       ¦      5,0       ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Повидон КЗО                       ¦      10.9      ¦      16.4      ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Общая масса гранул                ¦     331,1      ¦     497,4      ¦
L----------------------------------+----------------+-----------------

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

* Комбинация ивакафтор+лумакафтор показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 6 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR (эффективность и безопасность комбинации ивакафтор+лумакафтор установлена только у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR).

ГРАНУЛЫ

* Комбинация ивакафтор+лумакафтор показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 2 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR (эффективность и безопасность комбинации ивакафтор+лумакафтор установлена только у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR).

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

* Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому компоненту препарата.

* Возраст до 6 лет.

ГРАНУЛЫ

* Повышенная чувствительность к действующим или к любому компоненту препарата;

* Детский возраст до 2 лет.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

* Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек;

* прогрессирующие заболевания печени;

* тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) (см. раздел "Особые указания");

* период грудного вскармливания;

* беременность;

* пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR (см. раздел "Особые указания");

* пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR (см. раздел "Особые указания").

ГРАНУЛЫ

* тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек;

* тяжелые нарушения печени;

* тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) (см. раздел "Особые указания");

* беременность;

* период грудного вскармливания;

* пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR (см. раздел "Особые указания");

* пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR (см. раздел "Особые указания").

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Беременность

Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации ивакафтор +лумакафтор с участием беременных женщин не проводилось.

Поскольку исследования репродуктивной токсичности животных не всегда предсказывают воздействие на человека, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять во время беременности, только в случае очевидной необходимости.

- Лумакафтор: исследования токсичности у крыс и у кроликов, в которых использовались суточные дозы в 20 раз и в 4 раза соответственно превышавшие суточную дозу лумакафтора для человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

- Ивакафтор: исследования токсичности, проведенные у крыс и кроликов в суточных дозах до 3 раз превышающих суточную дозу ивакафтора у человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли комбинация ивакафтор+лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как лумакафтор, так и ивакафтор выделялись в грудное молоко у крыс. Безопасность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в период грудного вскармливания не установлена. Комбинация ивакафтор+лумакафтор должна применяться в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность

- Ивакафтор: снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/день (приблизительно в 11 и 7 раз, соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 150 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у мужчин и на 17 день пилотного исследования эмбриофетального развития у этого вида).

Воздействие на мужскую или женскую фертильность и показатели репродуктивной способности при дозе =/<100 мг/кг/день (приблизительно в 8 и 5 раз,соответственно,по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 100 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у этого вида) не наблюдалось.

- Лумакафтор: не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз соответственно максимальной рекомендуемой дозе для человека компонента лумакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на значения AUC).

ГРАНУЛЫ

* Беременность

Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации ивакафтор+лумакафтор с участием беременных женщин не проводилось.

Поскольку исследования репродуктивной токсичности животных не всегда предсказывают воздействие на человека, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости.

Лумакафтор: исследования токсичности у крыс и у кроликов, в которых использовались суточные дозы, в 20 раз и в 4 раза соответственно превышавшие суточную дозу лумакафтора для человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Ивакафтор: исследования токсичности, проведенные у крыс и кроликов, в суточных дозах, до 3 раз превышающих суточную дозу ивакафтора у человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

* Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли комбинация ивакафтор+лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как лумакафтор, так и ивакафтор выделялись в грудное молоко у крыс. Безопасность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в период грудного вскармливания не установлена. Комбинация ивакафтор+лумакафтор должна применяться в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.

-Фертильность

Ивакафтор-. снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/день (приблизительно в 11 и 7 раз соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 150 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у мужчин и на 17 день пилотного исследования эмбриофетального развития у этого вида).

Воздействие на мужскую или женскую фертильность и показатели репродуктивной способности при дозе <100 мг/кг/день (приблизительно в 8 и 5 раз соответственно по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 100 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у этого вида) не наблюдалось.

Лумакафтор-. не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз соответственно максимальной рекомендуемой дозе для человека компонента лумакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на значения AUC).

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Перед началом приема препарата, в случае, если генотип пациента неизвестен, следует подтвердить наличие мутации F508del на обоих аллелях гена CFTR надежным и проверенным методом генотипирования.

Внутрь, целиком, не разжевывая, не раскусывая и не растворяя таблетки.

Начало приема препарата возможно в любой день недели.

Необходимо употреблять жиросодержащую пишу непосредственно перед или сразу после приема препарата. Пища, рекомендованная при муковисцидозе, а также в соответствии со стандартами здорового питания в целом, содержит достаточное количество жира. Примерами блюд жиросодержащей пищи являются блюда, приготовленные с использованием сливочного или оливкового масла, яйца, сыры, орехи, цельное молоко или

мясо.

Таблица 2. Рекомендуемая дозировка препарата Оркамби у пациентов в возрасте 6 лет и старше.

----------------------T----------------------------T------------------------¬
¦Возраст              ¦Доза                        ¦Общая суточная доза     ¦
+---------------------+----------------------------+------------------------+
¦детский возраст 6-11 ¦2 таблетки ивакафтор 125 мг ¦ивакафтор 500 мг +      ¦
¦лет                  ¦+ лумакафтор 100 мг каждые  ¦лумакафтор 400 мг       ¦
¦                     ¦12 ч(*)                     ¦                        ¦
+---------------------+----------------------------+------------------------+
¦детский возраст с 12 ¦2 таблетки ивакафтор 125 мг ¦ивакафтор 500 мг +      ¦
¦лет и старше, а также¦+ лумакафтор 200 мг каждые  ¦лумакафтор 800 мг       ¦
¦взрослые пациенты    ¦12 ч(*)                     ¦                        ¦
L---------------------+----------------------------+-------------------------
*- рекомендуется принимать утром и вечером
Пропущенная доза
Если с момента пропуска дозы прошло менее 6 ч, пропущенную дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор необходимо принять как обычно с жиросодержащей пищей. Если с момента пропуска дозы прошло более 6 ч, пациент должен подождать и принять препарат в запланированное время приема очередной дозы. Не следует принимать удвоенную дозу, чтобы восполнить пропуск очередной дозы.
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
* печеночная недостаточность легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) - коррекции дозы не требуется;
* печеночная недостаточность средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) - рекомендовано снижение дозы;
* тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью) -исследования с участием пациентов не проводились, однако ожидается, что экспозиция у таких пациентов будет выше, поэтому рекомендуется снижение дозы.
Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью
--------------------------T---------------------------T---------------------------¬
¦Степень выраженности     ¦Коррекция дозы             ¦Общая суточная доза        ¦
¦печеночной               ¦                           ¦                           ¦
¦недостаточности          ¦                           ¦                           ¦
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
¦печеночная               ¦Коррекция дозы не требуется¦. детский возраст 6-11 лет:¦
¦недостаточность легкой   ¦                           ¦ивакафтор 500 мг +         ¦
¦степени (класс А по      ¦                           ¦лумакафтор 400 мг          ¦
¦классификации Чайлд-Пью) ¦                           ¦. детский возраст с 12 лет ¦
¦                         ¦                           ¦и старше, взрослые         ¦
¦                         ¦                           ¦пациенты: ивакафтор 500 мг ¦
¦                         ¦                           ¦+ лумакафтор 800 мг        ¦
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
¦печеночная               ¦2 таблетки утром и 1       ¦. детский возраст 6-11 лет:¦
¦недостаточность средней  ¦таблетка вечером (с        ¦ивакафтор 375 мг +         ¦
¦степени (класс В по      ¦интервалом 12 ч)           ¦лумакафтор 300 мг          ¦
¦классификации Чайлд-Пью) ¦                           ¦. детский возраст с 12 лет ¦
¦                         ¦                           ¦и старше:                  ¦
¦                         ¦                           ¦ивакафтор 375 мг +         ¦
¦                         ¦                           ¦лумакафтор 600 мг          ¦
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
¦тяжелая печеночная       ¦1 таблетка каждые 12 ч (или¦. детский возраст 6-11 лет:¦
¦недостаточность (класс С ¦в уменьшенной суточной     ¦ивакафтор 250 мг +         ¦
¦по классификации         ¦дозе)                      ¦лумакафтор 200 мг (или в   ¦
¦Чайлд-Пью)               ¦                           ¦уменьшенной суточной дозе) ¦
¦                         ¦                           ¦. детский возраст с 12 лет ¦
¦                         ¦                           ¦и старше:ивакафтор 250 мг +¦
¦                         ¦                           ¦лумакафтор 400 мг (или в   ¦
¦                         ¦                           ¦уменьшенной суточной дозе) ¦
L-------------------------+---------------------------+----------------------------
Пациенты с почечной недостаточностью
* легкая и средняя степень почечной недостаточности - коррекции дозы не требуется;
* тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек - рекомендуется применять препарат с осторожностью.
Детский возраст
Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у детей в возрасте до 2 лет не изучалась. Применение препарата у детей младше 6 лет противопоказано в связи с отсутствием достаточного опыта клинического применения.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.
Одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A
Коррекции дозы не требуется, если ингибиторы изофермента CYP3A начинают применять у пациентов, уже получающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Однако, если комбинация ивакафтор+лумакафтор применяется у пациентов, уже получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A (в т.ч. итраконазол), то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 таблетки в день на первой неделе приема комбинации. Впоследствии, комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.
Если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор прерывается более чем на 1 неделю, а затем возобновляется на фоне приема мощного ингибитора изофермента CYP3A, то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 таблетки в день на первой неделе возобновленного лечения. Впоследствии, комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.
ГРАНУЛЫ
Перед началом приема препарата, в случае если генотип пациента неизвестен, следует подтвердить наличие мутации F508del на обоих аллелях гена CFTR надежным и проверенным методом генотипирования.
Препарат предназначен для приема внутрь.
Все содержимое каждого саше с гранулами следует смешать с одной чайной ложкой (5 мл) соответствующей возрасту мягкой пищи или жидкости, и всю смесь следует принять внутрь.
Начало приема препарата возможно в любой день недели.
Необходимо употреблять жиросодержащую пишу непосредственно перед или сразу после приема препарата.
Некоторые примеры мягкой пищи включают пюре из фруктов, ароматизированный йогурт или пудинг, а также молоко или сок. Пища должна быть комнатной температуры или холоднее. Каждое саше предназначено только для однократного применения. Было показано, что после смешивания препарат стабилен в течение одного часа, поэтому его следует принимать в течение этого периода.
Стандартные дозы для пациентов в возрасте 2 лет и старше приведены в таблице 2.
Таблица 2. Рекомендуемая дозировка препарата Оркамби у пациентов в возрасте 2 лет и старше.
---------------------------T-----------------------------T-----------------------¬
¦         Возраст          ¦            Доза             ¦  Общая суточная доза  ¦
+--------------------------+-----------------------------+-----------------------+
¦Детский возраст 2-5 лет и ¦Одно саше ивакафтор 125 мг + ¦   ивакафтор 250 мг    ¦
¦  масса тела менее 14 кг  ¦лумакафтор 100 мг каждые 12ч ¦  +лумакафтор 200 мг   ¦
+--------------------------+-----------------------------+-----------------------+
¦Детский возраст 2-5 лет и ¦ Одно саше ивакафтор 188 мг+ ¦   ивакафтор 376 мг    ¦
¦масса тела 14 кг или более¦лумакафтор 150 мг каждые 12 ч¦  +лумакафтор 300 мг   ¦
L--------------------------+-----------------------------+------------------------
Пропущенная доза:
Если с момента пропуска дозы прошло менее 6 ч, пропущенную дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор необходимо принять как обычно с жиросодержащей пищей. Если с момента пропуска дозы прошло более 6 ч, пациент должен подождать и принять препарат в запланированное время приема очередной дозы. Не следует принимать удвоенную дозу, чтобы восполнить пропуск очередной дозы.
Особые группы пациентов
* Пациенты с печеночной недостаточностью
При печеночной недостаточности легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется; При печеночной недостаточности средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендовано снижение дозы;
Исследования с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводились, однако ожидается, что экспозиция у таких пациентов будет выше, чем у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести. Поэтому после оценки рисков и пользы от лечения рекомендуется применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор с осторожностью в сниженной дозе.
Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью см. в таблице 3.
Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью
------------------------T------------------------T--------------------------¬
¦ Степень выраженности  ¦     Коррекция дозы     ¦   Общая суточная доза    ¦
¦      печеночной       ¦                        ¦                          ¦
¦    недостаточности    ¦                        ¦                          ¦
+-----------------------+------------------------+--------------------------+
¦Печеночная             ¦Коррекция        дозы не¦. детский возраст 2-5  лет¦
¦недостаточность  легкой¦требуется               ¦и масса тела <14 кг:      ¦
¦степени  (класс  А   по¦                        ¦ивакафтор 250 мг          ¦
¦классификации          ¦                        ¦+лумакафтор 200 мг        ¦
¦Чайлд-Пью)             ¦                        +--------------------------+
¦                       ¦                        ¦. детский  возраст  с  2-5¦
¦                       ¦                        ¦лет и масса тела >14 кг:  ¦
¦                       ¦                        ¦ивакафтор 376 мг          ¦
¦                       ¦                        ¦+лумакафтор 300 мг        ¦
+-----------------------+------------------------+--------------------------+
¦Печеночная             ¦1 саше каждое утро  и  1¦. детский возраст 2-5  лет¦
¦недостаточность средней¦саше вечером через день ¦и масса тела <14 кг:      ¦
¦степени  (класс  В   по¦                        +--------------------------+
¦классификации          ¦                        ¦День 1: ивакафтор  250  мг¦
¦Чайлд-Пью)             ¦                        ¦+лумакафтор 200 мг        ¦
¦                       ¦                        +--------------------------+
¦                       ¦                        ¦День 2: ивакафтор  125  мг¦
¦                       ¦                        ¦+лумакафтор 100 мг        ¦
¦                       ¦                        +--------------------------+
¦                       ¦                        ¦* детский  возраст  с  2-5¦
¦                       ¦                        ¦лет и масса тела >14 кг:  ¦
¦                       ¦                        +--------------------------+
¦                       ¦                        ¦День 1: ивакафтор  376  мг¦
¦                       ¦                        ¦+лумакафтор 300 мг        ¦
¦                       ¦                        +--------------------------+
¦                       ¦                        ¦День 2: ивакафтор  188  мг¦
¦                       ¦                        ¦+лумакафтор 150 мг        ¦
+-----------------------+------------------------+--------------------------+
¦Тяжелая      печеночная¦1  саше  в  сутки   (или¦. детский возраст 2-5  лет¦
¦недостаточность  (класс¦реже)                   ¦и масса тела <14 кг:      ¦
¦С   по    классификации¦                        ¦ивакафтор 125 мг          ¦
¦Чайлд-Пью)             ¦                        ¦+лумакафтор 100 мг        ¦
¦                       ¦                        +--------------------------+
¦                       ¦                        ¦. детский возраст 2-5  лет¦
¦                       ¦                        ¦и масса тела >14 кг:      ¦
¦                       ¦                        ¦ивакафтор 188 мг          ¦
¦                       ¦                        ¦+лумакасЬтоо 150 мг       ¦
L-----------------------+------------------------+---------------------------
- Пациенты с почечной недостаточностью
При легкой и средней степени почечной недостаточности коррекции дозы не требуется;
При тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) или терминальной стадии заболевания почек рекомендуется применять препарат с осторожностью.
* Детский возраст
Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у детей в возрасте до 2 лет не изучалась.
* Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет):
Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.
* Одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A
Коррекции дозы не требуется, если ингибиторы изофермента CYP3A начинают применять у пациентов, уже получающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Однако если комбинация ивакафтор+лумакафтор применяется у пациентов, уже получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A (в т.ч. итраконазол), то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор до 1 саше черездень на первой неделе приема комбинации. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.
Если лечение комбинацией ивакафтор+лумакафтор прерывается более чем на 1 неделю, а затем возобновляется на фоне приема мощного ингибитора изофермента CYP3A, то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор до 1 саше через день на первой неделе возобновленного лечения. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями, с которыми сталкивались пациенты в возрасте 12 лет и старше, получавшие ивакафтор+лумакафтор в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3, были одышка (14,0% по сравнению с 7,8% в группе плацебо), диарея (11,0% против 8,4% в группе плацебо) и тошнота (10,2% против 7,6% в группе плацебо).

Серьезные нежелательные реакции, встречающиеся не менее, чем у 0,5% пациентов включали гепатобилиарные нарушения, например, повышение активности "печеночных" трансаминаз (ферментов печени), холестатический гепатит и печеночную энцефалопатию.

Перечень нежелательных реакций представлен в таблице 4.

Побочные реакции классифицируются по частотной классификации MedDRA: очень часто (>/= 1/10); часто (от >/= 1/100 до <1 /10); нечасто (от >/= 1/1000 до <1/100); редко (от >/= 1/10 000 до

< 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена с использованием имеющихся данных).

Таблица 4. Нежелательные реакции у пациентов, получавших ивакафтор + лумакафтор

---------------------T----------T--------------------------------¬
¦Системно-органный   ¦Частота   ¦Побочные реакции                ¦
¦класс               ¦          ¦                                ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Инфекции и инвазии  ¦часто     ¦Инфекция верхних дыхательных    ¦
¦                    ¦          ¦путей, ринит                    ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦нечасто   ¦Артериальная гипертензия        ¦
¦сердечно-сосудистой ¦          ¦                                ¦
¦системы             ¦          ¦                                ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦очень     ¦Головная боль                   ¦
¦нервной системы     ¦часто     ¦                                ¦
¦                    +----------+--------------------------------+
¦                    ¦нечасто   ¦Печеночная энцефалопатия(*)     ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦очень     ¦Заложенность носа, одышка,      ¦
¦дыхательной системы,¦часто     ¦влажный кашель, увеличение      ¦
¦грудной клетки и    ¦          ¦количества мокроты              ¦
¦средостения         +----------+--------------------------------+
¦                    ¦часто     ¦Нарушение дыхания, боль в       ¦
¦                    ¦          ¦ротоглотке, ринорея, бронхоспазм¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦очень     ¦Диарея, тошнота, боль в верхней ¦
¦желудочно-кишечного ¦часто     ¦части живота                    ¦
¦тракта              +----------+--------------------------------+
¦                    ¦часто     ¦Метеоризм, рвота                ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦часто     ¦Повышение активности            ¦
¦печени и            ¦          ¦"печеночных" трансаминаз        ¦
¦желчевыводящих путей+----------+--------------------------------+
¦                    ¦нечасто   ¦Холестатический гепатит(**)     ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦часто     ¦Кожная сыпь                     ¦
¦кожи и подкожных    ¦          ¦                                ¦
¦тканей              ¦          ¦                                ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦часто     ¦Нерегулярные менструации,       ¦
¦репродуктивной      ¦          ¦дисменорея, метроррагия         ¦
¦системы и молочных  +----------+--------------------------------+
¦желёз               ¦нечасто   ¦Меноррагия, аменорея,           ¦
¦                    ¦          ¦полименорея, олигоменорея       ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Лабораторные        ¦часто     ¦Повышение активности            ¦
¦исследования        ¦          ¦креатинфосфокиназы              ¦
¦                    +----------+--------------------------------+
¦                    ¦нечасто   ¦Повышенное артериальное давление¦
L--------------------+----------+---------------------------------
*)- один пациент из 738
**)- 2 пациента из 738
Описание отдельных нежелательных реакций
- Реакции со стороны гепатобилиарной системы
Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота максимального повышения активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и ACT) > 8, > 5 и > 3 х верхних границ нормы (ВГН) составляла 0,8%, 2,0% и 5,2% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и 0,5%, 1,9% и 5,1% у пациентов, получавших плацебо.
Частота развития нежелательных реакций, связанных с повышением активности "печеночных" трансаминаз, составила 5,1% и 4,6% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и плацебо, соответственно. У 7 пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор наблюдались серьезные нежелательные реакции со стороны печени с повышением активности "печеночных" трансаминаз, в т.ч. у 3 с одновременным повышением общего билирубина. После отмены комбинации ивакафтор + лумакафтор показатели функции печени вернулись к исходному уровню или значительно улучшились у всех пациентов. Несмотря на наличие иных причин, возможность повреждения печени при приеме комбинации ивакафтор + лумакафтор не может быть полностью исключена.
Из 7 пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией в анамнезе, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор в плацебо-контролируемом исследовании III фазы, ухудшение функции печени с повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), билирубина и печеночной энцефалопатией наблюдались только у одного пациента через 5 дней после начала приема препарата и разрешились после прекращения лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор.
Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (Исследование 5), частота максимального повышения активности "печеночных" трансаминаз (ACT или АЛТ) >8, >5и>3х ВГН составила 5,3%, 8,8% и 19,3%. Ни у одного пациента не отмечалось повышение общего билирубина > 2 х ВГН.
Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не прекращалось или успешно возобновлялось после перерыва у всех пациентов с повышением активности "печеночных" трансаминаз, за исключением одного пациента, который совсем прекратил лечение.
Во время 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы с участием 204 пациентов в возрасте 6-11 лет (Исследование 7), частота максимального повышения активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ или ACT) > 8, >5и>3х ВГН отмечалась у 1,0%, 4,9% и 12,6% пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и у 2,0%, 3,0% и 7,9% пациентов, получавших плацебо. Ни у одного пациента не отмечалось повышения общего билирубина > 2 х ВГН. Два пациента в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор и два пациента в группе плацебо полностью прекратили лечение из-за повышения активности "печеночных" трансаминаз.
Постмаркетинговый опыт применения
В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу, у пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, которые получали лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор.
Нарушения со стороны органов дыхания
В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследование 1 и 2) частота нежелательных реакций со стороны органов дыхания (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) составила 26,3% в группе ивакафтор + лумакафтор, и 17,0% в группе плацебо.
Частота данных явлений была выше у пациентов с более низким объемом форсированного выдоха за 1 секунду (OФB1) до лечения.
Приблизительно 3/4 событий развивались в течение первой недели лечения, и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьезными и по степени тяжести - легкими или средней степени. В ходе 24-недельного открытого клинического исследования IIIb фазы (Исследование 6) у 46 пациентов в возрасте от 12 лет и старше с прогрессирующим заболеванием легких (относительный прогнозируемый OФB1 <40) [среднее значение относительного прогнозируемого OФB1 29,1 исходно (диапазон: от 18,3 до 42,0)], частота нежелательных явлений со стороны органов дыхания составила 65,2%. В подгруппе 28 пациентов, лечение которых было начато с полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор (2 таблетки каждые 12 ч), частота развития нарушений со стороны органов дыхания составила 71,4%, а у 18 пациентов, лечение которых было начато в сниженной дозе (1 таблетка каждые 12 ч первые 2 недели с последующим увеличением до полной дозы), эта частота составила 55,6%. Из пациентов, лечение у которых начали полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор, только у одного пациента наблюдалось серьезная нежелательная реакция со стороны дыхательной системы, у 3-х пациентов впоследствии доза была снижена и 3 пациента прекратили лечение. Отсутствовали случаи развития серьезных нежелательных реакций, снижения дозы или прекращения лечения у пациентов, когда терапия была начата с половинной дозы.
В ходе 24-недельного открытого клинического исследования III фазы (Исследование 5) у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого OФB1 составлял 91,4), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 6,9% (4/58).
В ходе 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (Исследование 7) у пациентов в возрасте 6-11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого OФB1 составил 89,8), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 18,4% у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор и у 12,9% пациентов в группе плацебо. При проведении последовательных спирометрических исследований выявлено снижение прогнозируемого OOBi, в процентах в начале терапии. Абсолютное изменение показателей по сравнению с исходными, наблюдаемое через 4-6 ч после приема препарата, составило - 7,7 в 1 -й день и 1,3 на 15-й день у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор. Снижение, наблюдаемое после приема препарата, разрешилось к 16-й неделе.
Нарушения менструального цикла
Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота сочетанного нарушения менструального цикла (аменорея, дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, метроррагия, олигоменорея и полименорея) составила 9,9% у женщин, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и 1,7% у женщин, получавших плацебо, при этом они чаще встречались в подгруппе пациенток, которые принимали гормональные контрацептивы (25,0%) по сравнению с пациентками, не принимавшими гормональные контрацептивы (3,5%). Большинство этих реакций были несерьезными, а также легкими или умеренно выраженными.
Повышение артериального давления (АД)
В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) нежелательные реакции, связанные с повышением АД (в т.ч. гипертония) наблюдались у 0,9% (7/738) пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и ни у одного пациента из группы, получавшей плацебо.
У пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, максимальное повышение от исходных средних показателей (систолическое АД [САД] - 114 мм рт. ст. и диастолическое АД [ДАД] 69 мм рт. ст.) составляло 3,1 мм рт. ст. и 1,8 мм рт. ст., соответственно. У пациентов, получавших плацебо, максимальное повышение среднего САД и ДАД от исходных показателей (САД -114 мм рт. ст., ДАД - 69 мм рт. ст.) составляло 0,9 мм рт. ст. и 0,9 мм рт. ст., соответственно.
Доля пациентов, у которых значение САД >140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст., как минимум в двух случаях, составила 3,4% и 1,5% в группе пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор соответственно, по сравнению с 1,6% и 0,5% у пациентов, получавших плацебо.
ГРАНУЛЫ
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые встречались в III фазе клинических исследований, были одышка (14,0 % по сравнению с 7,8 % в группе плацебо), диарея (11,0 % по сравнению с 8,4 % в группе плацебо) и тошнота (10.2 % по сравнению с 7,6 % в группе плацебо).
Серьезные нежелательные реакции включали гепатобилиарные нарушение, например, повышение активности "печеночных" трансминаз (ферментов печени), холестатический гепатит и печеночная энцефалопатия.
Перечень нежелательных реакций.
Побочные реакции классифицируются по частотной классификации MedDRA: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до <1/10); нечасто (от> 1/1000 до <1/100); редко (от> 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена с использованием имеющихся данных).
Таблица 4. Нежелательные реакции у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор
--------------------------T----------------T-------------------------------¬
¦ Системно-органный класс ¦    Частота     ¦       Побочные реакции        ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Инфекции и инвазии       ¦часто           ¦Инфекция  верхних   дыхательных¦
¦                         ¦                ¦путей, ринит                   ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения   со    стороны¦нечасто         ¦Артериальная гипертензия       ¦
¦сердечно-сосудистой      ¦                ¦                               ¦
¦системы                  ¦                ¦                               ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения   со    стороны¦очень часто     ¦Головная боль                  ¦
¦нервной системы          +----------------+-------------------------------+
¦                         ¦нечасто         ¦Печеночная энцефалопатия*      ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения   со    стороны¦очень часто     ¦Заложенность   носа,    одышка,¦
¦дыхательной      системы,¦                ¦влажный   кашель,    увеличение¦
¦грудной          клетки и¦                ¦количества мокроты             ¦
¦средостения              +----------------+-------------------------------+
¦                         ¦часто           ¦Нарушение   дыхания,     боль в¦
¦                         ¦                ¦ротоглотке,            ринорея,¦
¦                         ¦                ¦бронхоспазм                    ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения   со    стороны¦очень часто     ¦Диарея, тошнота, боль в верхней¦
¦желудочно-кишечного      ¦                ¦части живота                   ¦
¦тракта                   +----------------+-------------------------------+
¦                         ¦часто           ¦Метеоризм, рвота               ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения   со    стороны¦часто           ¦Повышение            активности¦
¦печени  и  желчевыводящих¦                ¦"печеночных" трансаминаз       ¦
¦путей                    +----------------+-------------------------------+
¦                         ¦нечасто         ¦Холестатический гепатит**      ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны кожи¦часто           ¦Кожная сыпь                    ¦
¦и подкожных тканей       ¦                ¦                               ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения   со    стороны¦часто           ¦Нерегулярные       менструации,¦
¦репродуктивной системы  и¦                ¦дисменорея, метроррагия        ¦
¦молочных желёз           +----------------+-------------------------------+
¦                         ¦нечасто         ¦Меноррагия,           аменорея,¦
¦                         ¦                ¦полименорея, олигоменорея      ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Лабораторные исследования¦часто           ¦Повышение            активности¦
¦                         ¦                ¦креатинфосфокиназы             ¦
¦                         +----------------+-------------------------------+
¦                         ¦нечасто         ¦Повышенное         артериальное¦
¦                         ¦                ¦давление                       ¦
L-------------------------+----------------+--------------------------------
*- один пациент из 738
**- 2 пациента из 738
Дополнительная информация об отдельных нежелательных реакциях, полученных в ходе исследований, приведена ниже.
Описание отдельных нежелательных реакций
- Реакции со стороны гепатобилиарной системы
Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) частота максимального повышения активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ или ACT) >8, > 5 и > 3 х верхних границ нормы (ВГН) составляла 0.8%, 2,0% и 5,2% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор/лумакафтор. и 0,5%, 1,9% и 5.1% у пациентов, получавших плацебо. Частота развития нежелательных реакций, связанных с повышением активности "печеночных" трансаминаз, составила 5,1% и 4.6% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и плацебо соответственно. У 7 пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор, наблюдались серьезные нежелательные реакции со стороны печени с повышением активности "печеночных" трансаминаз, в т.ч. у 3 с одновременным повышением общего билирубина. После отмены комбинации ивакафтор+лумакафтор показатели функции печени вернулись к исходному уровню или значительно улучшились у всех пациентов. Несмотря на наличие иных причин, возможность повреждения печени при приеме комбинации ивакафтор+лумакафтор не может быть полностью исключена (см. раздел "Особые указания").
Из 7 пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией в анамнезе, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор в плацебо-контролируемом исследовании III фазы, ухудшение функции печени с повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), билирубина и печеночной энцефалопатией наблюдалось только у одного пациента через 5 дней после начала приема препарата и разрешилось после прекращения лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор (см. раздел "Особые указания").
Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (исследование 5), частота максимального повышения активности "печеночных" трансаминаз (ACT или АЛТ) > 8,> 5 и> 3 х ВГН составила 5,3%, 8.8% и 19,3%. Ни у одного пациента не отмечалось повышение общего билирубина > 2 х ВГН. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор не прекращалось или успешно возобновлялось после перерыва у всех пациентов с повышением активности "печеночных" трансаминаз, за исключением одного пациента, который прекратил лечение.
Во время 24-недельного плацебо-контролируемого исследования III фазы с участием 204 пациентов в возрасте 6-11 лет (исследование 7), частота максимального повышения АЛТ или ACT > 8, > 5 и > 3 х ВГН составила 2,0 %, 3,0 % и 7,9 % у пациентов, принимавших плацебо. Ни у одного пациента не было отмечено повышение общего билирубина > 2 х ВГН. 2 пациента из группы, принимавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и 2 пациента из группы, принимавших плацебо, прекратили лечение вследствие повышения активности "печеночных" трансаминаз.
Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 60 пациентов в возрасте 2-5 лет (исследование 8) частота максимального повышения активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ или ACT) >8. > 5 и > 3 х ВГН составила 8,3% (5/60), 11,7% (7/60) и 15,0% (9/60). Ни у одного пациента не было отмечено повышение общего билирубина > 2 х ВГН. 3 пациента полностью прекратили лечение комбинацией ивакафтор/лумакафтор вследствие повышения активности "печеночных" трансаминаз.
- Нарушения со стороны органов дыхания
В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследование 1 и 2) частота нежелательных реакций со стороны органов дыхания (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) составила 26,3% в группе ивакафтор+лумакафтор, и 17,0% в группе плацебо. Частота данных явлений была выше у пациентов с более низким объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ,) до начала лечения. Приблизительно 3/4 событий развивались в течение первой недели лечения и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьезными и по степени тяжести - легкими или средней степени (см. раздел "Особые указания").
В ходе 24-недельного открытого клинического исследования IIIb фазы (исследование 6) у 46 пациентов в возрасте от 12 лет и старше с тяжёлым поражением легких (относительный прогнозируемый ОФВ| <40) [среднее значение относительного прогнозируемого ОФВ1 29,1 исходно (диапазон: от 18,3 до 42,0)], частота нежелательных явлений со стороны органов дыхания составила 65,2%. В подгруппе 28 пациентов, лечение которых было начато с полной дозой комбинации ивакафтор+лумакафтор (2 таблетки каждые 12 ч), частота развития нарушений со стороны органов дыхания составила 71,4%, а у 18 пациентов, лечение которых было начато в сниженной дозе (1 таблетка каждые 12 ч первые 2 недели с последующим увеличением до полной дозы), эта частота составила 55,6%. Из пациентов, лечение у которых начали с полной дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор, только у одного пациента наблюдалось серьезная нежелательная реакция со стороны дыхательной системы, у 3-х пациентов впоследствии доза была снижена, и 3 пациента прекратили лечение. Отсутствовали случаи развития серьезных нежелательных реакций, снижения дозы или прекращения лечения у пациентов, когда терапия была начата с половинной дозы. Во время 24-недельного открытого исследования фазы 3 (исследование 5) у 58 пациентов в возрасте от 6 до И лет (средняя базовая линия ppFEVi составляла 91,4), частота респираторных нежелательных реакций составила 6,9 % (4/58).
Во время 24-недельного плацебо-контролируемого исследования III фазы (исследование 7) у пациентов в возрасте от 6 до 11 лет (средняя базовая линия ppFEVi составляла 89,8), частота респираторных нежелательных составила 18,4 % у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и 12,9 % у пациентов, получавших плацебо. Наблюдалось снижение ppFEVi в начале терапии во время серии измерений спирометрии. Абсолютное изменение значения за 4 - 6 часов до приема первой дозы до последней дозы составило - 7,7 в 1-й день и - 1,3 в 15-й день у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Снижение пост-дозы было устранено к 16 неделе.
* Нарушения менструального цикла
Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) частота сочетанного нарушения менструального цикла (аменорея, дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, метроррагия, олигоменорея и полименорея) составила 9,9% у женщин, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и 1,7% у женщин, получавших плацебо, при этом они чаще встречались в подгруппе пациенток, которые принимали гормональные контрацептивы (25,0%), по сравнению с пациентками, не принимавшими гормональные контрацептивы (3,5%). Большинство этих реакций были несерьезными, а также легкими или умеренно выраженными.
* Повышение артериального давления (АД)
В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) нежелательные реакции, связанные с повышением АД (в т.ч. гипертония), наблюдались у 0.9% (7/738) пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор, и ни у одного пациента из группы, получавшей плацебо.
У пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор, максимальное повышение от исходных средних показателей (систолическое АД [САД] - 114 мм рт. ст. и диастолическое АД [ДАД] 69 мм рт. ст.) составляло 3,1 мм рт. ст. и 1,8 мм рт. ст., соответственно. У пациентов, получавших плацебо, максимальное повышение среднего САД и ДАД от исходных показателей (САД - 114 мм рт. ст., ДАД - 69 мм рт. ст.) составляло 0,9 мм рт. ст. и 0,9 мм рт. ст., соответственно.
Доля пациентов, у которых значение САД >140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст., как минимум в двух случаях, составила 3,4% и 1,5% в группе пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор соответственно, по сравнению с 1,6% и 0,5% у пациентов, получавших плацебо.
Пострегистрационный опыт применения
- Печеночная недостаточность
В пострегистрационном периоде у пациентов с муковисцидозом с ранее существовавшим циррозом печени с портальной гипертензией, которые получали комбинацию ивакафтор+лумакафтор, регистрировались случаи декомпенсации функции печени, включая печеночную недостаточность, приводящую к летальному исходу. В случае назначения комбинации ивакафтор+лумакафтор у данной группы пациентов за ними должен быть установлен надлежащий мониторинг после начала терапии, а дозировка должна быть снижена.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени

У пациентов с муковисцидозом могут иметь место нарушения функции печени, в т.ч. прогрессирующие заболевания печени.

У пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, получающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу. Комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени и только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При применении комбинации ивакафтор+лумакафтор такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением, дозировку необходимо снизить (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

Нежелательные явления со стороны гепатобилиарной системы

Повышение активности "печеночных" трансаминаз зарегистрировано у пациентов с муковисцидозом, включая тех, кто получал комбинацию ивакафтор+лумакафтор. В некоторых случаях данное явление сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови.

Поскольку нельзя исключить связь приема комбинации с повреждением печени, измерение показателей функциональных "печеночных" трансаминаз (АЛТ, ACT и билирубин) рекомендуется до начала лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и далее ежегодно. У пациентов с наличием в анамнезе повышения активности АЛТ, ACT и билирубина, следует предусмотреть более частый мониторинг их активности.

В случае значительного повышения активности АЛТ или ACT, с/без одновременного повышенного билирубина [либо АЛТ, либо ACT > 5 ВГН, либо АЛТ или ACT > 3 х ВГН с повышением билирубина > 2 х ВГН] применение комбинации ивакафтор+лумакафтор следует прекратить и проводить тщательный контроль показателей до нормализации состояния. После нормализации активности "печеночных" трансаминаз возобновление лечения возможно только после тщательной оценки пользы и риска применения (см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочное действие" и "Фармакокинетика").

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы (в т.ч., дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) наблюдались чаще у пациентов в начале лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор по сравнению с теми, кто получал плацебо. Эти события привели к прекращению приема лекарств и могут быть серьезными, особенно у пациентов с относительным прогнозируемым OФB1 (в %) <40. Клинический опыт применения комбинации у пациентов с прогнозируемым OФB1 (в %) <40 ограничен, в связи с чем рекомендуется дополнительный мониторинг этих пациентов в начале терапии Преходящее снижение OФB1 также наблюдалось у некоторых пациентов после начала приема комбинации ивакафтор+лумакафтор. Нет опыта начала лечения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с легочным обострением, и начинать лечение у пациентов с легочным обострением не рекомендуется.

Влияние на артериальное давление

Повышение АД наблюдалось у некоторых пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Следует периодически контролировать АД у всех пациентов во время лечения (см. раздел "Побочное действие").

Взаимодействие с лекарственными средствами

Субстраты изофермента CYP3A

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может снижать системную экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A, тем самым снижая их терапевтический эффект. Совместное применение комбинации с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может значительно снижать экспозицию гормональных контрацептивов, снижая тем самым их эффективность. Гормональные контрацептивы, включая пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при одновременном применении с комбинацией ивакафтор+лумакафтор (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Мощные индукторы изофермента CYP3A

Ивакафтор является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A, такими как рифампицин, значительно снижает экспозицию ивакафтора, что может снижать терапевтическую эффективность комбинации ивакафтор+лумакафтор, поэтому совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (в т.ч., рифампицином, Зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum]) не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Почечная недостаточность

Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы "Особые группы пациентов" и "Фармакокинетика в особых группах пациентов").

Катаракта

У пациентов детского возраста, получавших монотерапию ивакафтором или комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о случаях приобретенного помутнения хрусталика без влияния на зрение. Несмотря на то, что в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска (такие как применение кортикостероидов и облучение), возможный риск развития катаракты, связанный с применением ивакафтора, не может быть исключен. Всем детям, начинающим терапию комбинацией ивакафтор+лумакафтор, рекомендуется предварительный и периодический офтальмологический осмотр в плановом режиме.

Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR

Комбинация ивакафтор+лумакафтор не эффективна у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутацию F508del на одном аллеле и мутацию, приводящую к отсутствию продукции CFTR или не реагирующую на ивакафтор in vitro на другом аллеле (см. раздел "С осторожностью").

Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR

Комбинация ивакафтор+лумакафтор не изучалась у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутации класса III в гене CFTR одном аллеле и мутацией F508del на другом аллеле или без нее. Поскольку экспозиция ивакафтора очень значительно снижается при дозировке в комбинации с лумакафтором, этим пациентам не следует применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор (см. раздел "С осторожностью").

Пациенты после трансплантации органов

Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор не изучалось у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, поэтому ее применение у пациентов с пересадкой органов не рекомендуется. См. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" по взаимодействию с иммунодепрессантами.

ГРАНУЛЫ

Пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени

У пациентов с муковисцидозом могут иметь место нарушения функции печени, в т.ч. прогрессирующие заболевания печени. У пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, получающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу. Комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени и только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При применении комбинации ивакафтор+лумакафтор такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением, дозировку необходимо снизить.

Нежелательные явления со стороны гепатобилиарной системы

Повышение активности "печеночных" трансаминаз зарегистрировано у пациентов с муковисцидозом, включая тех, кто получал комбинацию ивакафтор+лумакафтор. В некоторых случаях данное явление сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови.

Поскольку нельзя исключить связь приема комбинации с повреждением печени, измерение показателей функциональных "печеночных" трансаминаз (АЛТ, ACT и билирубин) рекомендуется до начала лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и далее ежегодно. У пациентов с наличием в анамнезе повышения активности АЛТ, ACT и билирубина следует предусмотреть более частый мониторинг их активности.

В случае значительного повышения активности АЛТ или ACT с/без одновременного повышенного билирубина [АЛТ или ACT >5 ВГН, либо АЛТ или ACT >3 х ВГН с повышением билирубина >2 х ВГН] применение комбинации ивакафтор+лумакафтор следует прекратить и проводить тщательный контроль показателей до нормализации состояния. После нормализации активности "печеночных" трансаминаз возобновление лечения возможно только после тщательной оценки пользы и риска применения.

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы (в т.ч., дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) наблюдались чаще у пациентов в начале лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор по сравнению с теми, кто получал плацебо. Эти события привели к прекращению приема лекарств и могут быть серьезными, особенно у пациентов с относительным прогнозируемым ОФВфв %) <40. Клинический опыт применения комбинации у пациентов с прогнозируемым ОФВ](в %) <40 ограничен, в связи с чем рекомендуется дополнительный мониторинг этих пациентов в начале терапии.

Преходящее снижение ОФВ1 также наблюдалось у некоторых пациентов после начала приема комбинации ивакафтор+лумакафтор. Нет опыта начала лечения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с легочным обострением, и начинать лечение у пациентов с легочным обострением не рекомендуется.

Влияние на артериальное давление

Повышение АД наблюдалось у некоторых пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Следует периодически контролировать АД у всех пациентов во время лечения.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.

Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии. Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор+ лумакафтор.

- Субстраты изофермента CYP3A

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может снижать экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A, тем самым снижая их терапевтический эффект. Совместное применение комбинации с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом не рекомендуется.

Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может значительно снижать экспозицию гормональных контрацептивов, снижая тем самым их эффективность. Гормональные контрацептивы, включая пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при одновременном применении с комбинацией ивакафтор+лумакафтор.

- Мощные индукторы изофермента CYP3A

Ивакафтор является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A, такими как рифампицин, значительно снижает экспозицию ивакафтора, что может снижать терапевтическую эффективность комбинации ивакафтор+лумакафтор, поэтому совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (в т.ч., рифампицином, Зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum]) не рекомендуется.

Катаракта

У пациентов детского возраста, получавших монотерапию ивакафтором или комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о случаях приобретенного помутнения хрусталика без влияния на зрение. Несмотря на то, что в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска (такие как применение кортикостероидов и облучение), возможный риск развития катаракты, связанный с применением ивакафтора, не может быть исключен. Всем детям, начинающим терапию комбинацией ивакафтор+лумакафтор, рекомендуется предварительный и периодический офтальмологический осмотр в плановом режиме.

Почечная недостаточность

Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы "Особые группы пациентов" и "Фармакокинетика в особых группах пациентов").

Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR

Комбинация ивакафтор+лумакафтор не эффективна у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутацию F5O8del на одном аллеле и мутацию, приводящую к отсутствию продукции CFTR или не реагирующую на ивакафтор in vitro на другом аллеле (см. раздел "С осторожностью").

Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR

Комбинация ивакафтор+лумакафтор не изучалась у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутации класса III в гене CFTR одном аллеле и мутацией F5O8del на другом аллеле или без нее. Поскольку экспозиция ивакафтора значительно снижается при дозировке в комбинации с лумакафтором, этим пациентам не следует применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор (см. раздел "С осторожностью").

Пациенты после трансплантации органов

Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор не изучалось у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, поэтому ее применение у пациентов с пересадкой органов не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" по взаимодействию с иммунодепрессантами).

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Данные о влиянии комбинации ивакафтор+лумакафтор на способность управлять автомобилем и механизмами отсутствуют.

ГРАНУЛЫ

Данные о влиянии комбинации ивакафтор+лумакафтор на способность управлять автомобилем и механизмами отсутствуют.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Специфического антидота в случае передозировки комбинации ивакафтор + лумакафтор нет. Лечение передозировки заключается в стандартных поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим статусом пациента.

ГРАНУЛЫ

Специфического антидота в случае передозировки комбинации ивакафтор+лумакафтор нет. Лечение передозировки заключается в стандартных поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим статусом пациента.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.

- Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%.

- Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор + лумакафтор

- Ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A, не влияло на экспозицию лумакафтора, но повышало экспозицию ивакафтора в 4,3 раза. Вследствие индуцирующего влияния лумакафтора на изофермент CYP3A, ожидается, что экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии при одновременном применении с ингибитором изофермента CYP3A не превысит таковую при применении его в утвержденной дозе для монотерапии, 150 мг каждые 12 ч, в отсутствие лумакафтора.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A у пациентов, принимающих в настоящее время комбинацию ивакафтор + лумакафтор, коррекция дозы не требуется. Тем не менее, если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор начинается у пациентов, принимающих мощный ингибитор CYP3A, дозу следует снизить в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе "Способ применения и дозы". Коррекция дозы не рекомендуется при одновременном применении с умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

- Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A, оказывало минимальное влияние на экспозицию лумакафтора, но снижало экспозицию ивакафтора (AUC) на 57%, поэтому одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A не рекомендуется.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с умеренными или слабыми индукторами изофермента CYP3A.

Возможное влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства

- Субстраты изофермента CYP3A

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии. Ожидается, что суммарным эффектом терапии комбинацией ивакафтор + лумакафтор будет мощная индукция изофермента CYP3A.

Таким образом, одновременное применение комбинации лумакафтор+ивакафтор с субстратами изофермента CYP3A может снижать экспозицию этих субстратов. Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не рекомендуется с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном.

- Субстраты Р-гликопротеина

Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может как ингибировать, так и индуцировать Р-гликопротеин. Кроме того, клиническое исследование монотерапии ивакафтором показало, что ивакафтор является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин) может изменить экспозицию этих субстратов.

- Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP2C

Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может индуцировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19; однако также наблюдалось ингибирование изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 in vitro. Кроме того, исследования in vitro позволяют предположить, что ивакафтор может ингибировать изофермент CYP2C9. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию субстратов изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 и снижать экспозицию субстратов изоферментов CYP2B6 и CYP2C19.

Взаимодействие комбинации ивакафтор + лумакафтор с белками-переносчиками

Исследования in vitro показывают, что лумакафтор является субстратом для белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Совместное применение Оркамби с лекарственными средствами, ингибирующими BCRP, может повышать концентрацию лумакафтора в плазме. Лумакафтор ингибирует белок органических анионов (ОАТ) 1 и 3. Лумакафтор и ивакафтор являются ингибиторами BCRP. Совместное применение Оркамби с лекарственными препаратами, которые являются субстратами для белка-переносчика ОАТ1 / 3 и BCRP, может повышать концентрации таких лекарственных средств в плазме. Лумакафтор и ивакафтор не являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и белка органических катионов (ОСТ) 1 и 2. Ивакафтор не является ингибитором ОАТ1 и ОАТЗ.

Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия

В Таблице 5 представлено установленное или прогнозируемое влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства или влияние других лекарственных средств на комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Исследования лекарственного взаимодействия проводились у взрослых пациентов с комбинацией ивакафтор + лумакафтор и другими лекарственными средствами, которые могут применяться совместно или лекарственными препаратами, обычно используемыми в качестве фармакологических зондов (метаболический маркер, тест-субстрат) в исследованиях фармакокинетического взаимодействия.

Рекомендации, представленные в графе "Комментарий для клинического применения" в Таблице 5, основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия, клинической значимости или прогнозируемых взаимодействиях с точки зрения путей элиминации. Лекарственные взаимодействия, которые имеют наибольшее клиническое значение, перечислены в первую очередь.

Таблица 5. Установленное или другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор

---------------------T------------------------T---------------------------¬
¦Класс/название      ¦Эффект                  ¦Комментарий для            ¦
¦одновременно        ¦                        ¦клинического применения    ¦
¦применяемого        ¦                        ¦                           ¦
¦лекарственного      ¦                        ¦                           ¦
¦средства            ¦                        ¦                           ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦Лекарственные средства, взаимодействие с которыми имеет наибольшее       ¦
¦клиническое значение                                                     ¦
+--------------------T------------------------T---------------------------+
¦.    противо-       ¦<--> лумакафтор,        ¦Коррекция дозы комбинации  ¦
¦аллергические       ¦ивакафтор               ¦ивакафтор + лумакафтор не  ¦
¦лекарственные       ¦<<монтелукаста          ¦требуется.                 ¦
¦средства:           ¦вследствие индукции     ¦Коррекция дозы монтелукаста¦
¦- монтелукаст       ¦лумакафтором            ¦не требуется.              ¦
¦                    ¦изоферментов            ¦В соответствующих случаях  ¦
¦                    ¦CYP3A/2C8/2C9           ¦требуется клинический      ¦
¦                    ¦                        ¦мониторинг, поскольку      ¦
¦                    ¦                        ¦применение комбинации      ¦
¦                    ¦                        ¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦                    ¦                        ¦снижает экспозицию         ¦
¦                    ¦                        ¦монтелукаста, что может    ¦
¦                    ¦                        ¦снизить его эффективность. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. фексофенадин      ¦<--> лумакафтор,        ¦Для получения желаемого    ¦
¦                    ¦ивакафтор               ¦клинического эффекта может ¦
¦                    ¦<< или >> фексофенадина ¦потребоваться корректировка¦
¦                    ¦вследствие потенциальной¦дозы фексофенадина.        ¦
¦                    ¦индукции или            ¦Комбинация ивакафтор +     ¦
¦                    ¦ингибирования           ¦лумакафтор может изменять  ¦
¦                    ¦Р-гликопротеина         ¦экспозицию фексофенадина.  ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. антибиотики:      ¦<--> лумакафтор         ¦Коррекции дозы комбинации  ¦
¦- кларитромицин;    ¦>> ивакафтора вследствие¦ивакафтор + лумакафтор не  ¦
¦- телитромицин      ¦ингибирования           ¦требуется, если            ¦
¦                    ¦изофермента CYP3A       ¦кларитромицин или          ¦
¦                    ¦кларитромицином и       ¦телитромицин начинают      ¦
¦                    ¦телитромицином          ¦применяться у пациентов, в ¦
¦                    ¦                        ¦настоящее время уже        ¦
¦                    ¦                        ¦принимающих комбинацию     ¦
¦                    ¦                        ¦ивакафтор + лумакафтор.    ¦
¦                    +------------------------+---------------------------+
¦                    ¦<< кларитромицина,      ¦Доза комбинации ивакафтор +¦
¦                    ¦телитромицина вследствие¦лумакафтор должна быть     ¦
¦                    ¦индукции лумакафтором   ¦снижена до 1 таблетки в    ¦
¦                    ¦изофермента CYP3A       ¦день в течение 1-й недели  ¦
¦                    ¦                        ¦терапии, в случае если     ¦
¦                    ¦                        ¦лечение начато у пациентов,¦
¦                    ¦                        ¦в настоящее время          ¦
¦                    ¦                        ¦принимающих кларитромицин  ¦
¦                    ¦                        ¦или телитромицин. В        ¦
¦                    ¦                        ¦качестве альтернативы      ¦
¦                    ¦                        ¦данным антибиотикам может  ¦
¦                    ¦                        ¦рассматриваться            ¦
¦                    ¦                        ¦азитромицин. Комбинация    ¦
¦                    ¦                        ¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦                    ¦                        ¦может снижать экспозицию   ¦
¦                    ¦                        ¦кларитромицина и           ¦
¦                    ¦                        ¦телитромицин, что может    ¦
¦                    ¦                        ¦снижать их эффективность.  ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦- эритромицин       ¦<--> лумакафтор         ¦Коррекции дозы комбинации  ¦
¦                    ¦>> ивакафтора вследствие¦ивакафтор + лумакафтор не  ¦
¦                    ¦ингибирования           ¦требуется при одновременном¦
¦                    ¦изофермента CYP3A       ¦применении с эритромицином.¦
¦                    ¦эритромицином           ¦В качестве альтернативы    ¦
¦                    ¦<< эритромицина         ¦эритромицину может         ¦
¦                    ¦вследствие индукции     ¦рассматриваться            ¦
¦                    ¦лумакафтором изофермента¦азитромицин. Комбинация    ¦
¦                    ¦CYP3A                   ¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦                    ¦                        ¦может снижать экспозицию   ¦
¦                    ¦                        ¦эритромицина, что может    ¦
¦                    ¦                        ¦снижать его эффективность. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦.                   ¦<--> лумакафтор         ¦Применение комбинации      ¦
¦противоэптептические¦<< ивакафтора вследствие¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦лекарственные       ¦индукции изофермента    ¦одновременно с данными     ¦
¦средства:           ¦CYP3A                   ¦противосудорожными         ¦
¦- карбамазепин;     ¦противоэпилептическими  ¦средствами не              ¦
¦- фенобарбитал;     ¦средствами              ¦рекомендуется. Экспозиция  ¦
¦- фенитоин          +------------------------+ивакафтора и               ¦
¦                    ¦<< карбамазепина,       ¦противоэпилептических      ¦
¦                    ¦фенобарбитала, фенитоина¦средств                    ¦
¦                    ¦вследствие индукции     ¦может быть значительно     ¦
¦                    ¦лумакафтором изофермента¦снижена, что может снизить ¦
¦                    ¦CYP3A                   ¦эффективность как          ¦
¦                    ¦                        ¦ивакафтора, так и          ¦
¦                    ¦                        ¦противоэпилептических      ¦
¦                    ¦                        ¦средств.                   ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. противогрибковые  ¦<--> лумакафтор         ¦Коррекции дозы комбинации  ¦
¦лекарственные       ¦>> ивакафтора вследствие¦ивакафтор + лумакафтор не  ¦
¦средства: -         ¦ингибирования           ¦требуется, если            ¦
¦итраконазол;        ¦изофермента CYP3A       ¦противогрибковые средства  ¦
¦                    ¦противогрибковыми       ¦начинают применяться у     ¦
¦                    ¦средствами              ¦пациентов, в настоящее     ¦
¦                    ¦                        ¦время уже принимающих      ¦
¦                    ¦                        ¦комбинацию                 ¦
¦                    ¦                        ¦ивакафтор+лумакафтор.      ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦- кетоконазол;      ¦<< итраконазола,        ¦Доза комбинации ивакафтор +¦
¦- позаконазол;      ¦кетоконазола,           ¦лумакафтор должна быть     ¦
¦- вориконазол       ¦позаконазола,           ¦снижена до 1 таблетки в    ¦
¦                    ¦вориконазола вследствие ¦день в течение 1-й недели  ¦
¦                    ¦индукции лумакафтором   ¦терапии, в случае если     ¦
¦                    ¦изофермента CYP3A       ¦лечение начато у пациентов,¦
¦                    ¦                        ¦в настоящее время          ¦
¦                    ¦                        ¦принимающих данные         ¦
¦                    ¦                        ¦противогрибковые средства. ¦
¦                    +------------------------+---------------------------+
¦                    ¦<< позаконазола,        ¦Применение комбинации      ¦
¦                    ¦вследствие индукции     ¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦                    ¦лумакафтором            ¦одновременно с данным      ¦
¦                    ¦уридиндифосфат          ¦противогрибковым средством ¦
¦                    ¦глюкуронозилтрансферазы ¦не рекомендуется. Пациентов¦
¦                    ¦(УДФ-глюкуронилтрансфе- ¦следует тщательно          ¦
¦                    ¦раза)                   ¦мониторировать на предмет  ¦
¦                    ¦                        ¦прорывных грибковых        ¦
¦                    ¦                        ¦инфекций, в случае если    ¦
¦                    ¦                        ¦применение таких препаратов¦
¦                    ¦                        ¦необходимо. Комбинация     ¦
¦                    ¦                        ¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦                    ¦                        ¦может снижать экспозицию   ¦
¦                    ¦                        ¦противогрибковых средств,  ¦
¦                    ¦                        ¦что может снижать их       ¦
¦                    ¦                        ¦эффективность.             ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦- флуконазол        ¦<--> лумакафтор         ¦Коррекции дозы комбинации  ¦
¦                    ¦>> ивакафтора вследствие¦ивакафтор + лумакафтор не  ¦
¦                    ¦ингибирования           ¦требуется при одновременном¦
¦                    ¦изофермента CYP3A       ¦применении с флуконазолом. ¦
¦                    ¦флуконазолом            ¦                           ¦
¦                    +------------------------+---------------------------+
¦                    ¦<< флуконазола          ¦Для получения желаемого    ¦
¦                    ¦вследствие индукции     ¦клинического эффекта может ¦
¦                    ¦лумакафтором; флуконазол¦потребоваться более высокая¦
¦                    ¦выводится в основном    ¦доза флуконазола.          ¦
¦                    ¦путем почечной экскреции¦Комбинация ивакафтор +     ¦
¦                    ¦в неизмененном виде; тем¦лумакафтор может снижать   ¦
¦                    ¦не менее небольшое      ¦экспозицию флуконазола, что¦
¦                    ¦снижение экспозиции     ¦может снижать его          ¦
¦                    ¦флуконазола наблюдается ¦эффективность.             ¦
¦                    ¦при одновременном       ¦                           ¦
¦                    ¦применении с мощными    ¦                           ¦
¦                    ¦индукторами             ¦                           ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦.                   ¦<--> лумакафтор,        ¦Для получения желаемого    ¦
¦противовоспалитель- ¦ивакафтор               ¦клинического эффекта может ¦
¦ные лекарственные   ¦<< ибупрофена вследствие¦потребоваться более высокая¦
¦средства: -         ¦индукции лумакафтором   ¦доза ибупрофена. Комбинация¦
¦ибупрофен           ¦изоферментов            ¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦                    ¦CYP3A/2C8/2C9           ¦может снижать экспозицию   ¦
¦                    ¦                        ¦ибупрофена, что может      ¦
¦                    ¦                        ¦снижать его эффективность. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦.                   ¦<--> лумакафтор         ¦Применение комбинации      ¦
¦противотуберкулезные¦<< ивакафтора вследствие¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦лекарственные       ¦индукции изофермента    ¦одновременно с данными     ¦
¦средства:           ¦CYP3A                   ¦противотуберкулезными      ¦
¦- рифабутин;        ¦противотуберкулезными   ¦средствами не              ¦
¦- рифампицин*;      ¦средствами              ¦рекомендуется. Экспозиция  ¦
¦- рифапентин        +------------------------+ивакафтора может быть      ¦
¦                    ¦<< рифабутина вследствие¦снижена, что может снижать ¦
¦                    ¦индукции лумакафтором   ¦эффективность комбинации   ¦
¦                    ¦изофермента CYP3A       ¦ивакафтор + лумакафтор.    ¦
¦                    +------------------------+---------------------------+
¦                    ¦<--> рифампицин,        ¦Для получения желаемого    ¦
¦                    ¦рифапентин              ¦клинического эффекта       ¦
¦                    ¦                        ¦может потребоваться более  ¦
¦                    ¦                        ¦высокая доза рифабутина  . ¦
¦                    ¦                        ¦Комбинация ивакафтор +     ¦
¦                    ¦                        ¦лумакафтор может снижать   ¦
¦                    ¦                        ¦экспозицию рифабутина,     ¦
¦                    ¦                        ¦что может снижать его      ¦
¦                    ¦                        ¦эффективность.             ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. бензодиазепины:   ¦<-->лумакафтор,         ¦Применение комбинации      ¦
¦- мидазолам,        ¦ивакафтор << мидазолама,¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦триазолам           ¦триазолама вследствие   ¦одновременно с данными     ¦
¦                    ¦индукции лумакафтором   ¦бензодиазепинами не        ¦
¦                    ¦изофермента CYP3A       ¦рекомендуется.   Комбинация¦
¦                    ¦                        ¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦                    ¦                        ¦может снижать экспозицию   ¦
¦                    ¦                        ¦мидазолама, триазолама,    ¦
¦                    ¦                        ¦что может снижать их       ¦
¦                    ¦                        ¦эффективность.             ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. гормональные      ¦<< этинилэстрадиола,    ¦Гормональные               ¦
¦контрацептивы:      ¦норэтистерона, др.      ¦контрацептивы, в т.ч.      ¦
¦- этинилэстрадиол;  ¦прогестеронов вследствие¦пероральные,               ¦
¦- норэтистерон;     ¦индукции лумакафтором   ¦инъекционные,              ¦
¦- другие            ¦изофермента             ¦трансдермальные и          ¦
¦прогестероны        ¦СYР3А/УДФ-глюкуронилтра-¦имплантируемые не следует  ¦
¦                    ¦нсферазы                ¦рассматривать в качестве   ¦
¦                    ¦                        ¦эффективного метода        ¦
¦                    ¦                        ¦контрацепции при           ¦
¦                    ¦                        ¦одновременном приеме с     ¦
¦                    ¦                        ¦комбинацией ивакафтор +    ¦
¦                    ¦                        ¦лумакафтор.                ¦
¦                    ¦                        ¦Комбинация лумакафтор +    ¦
¦                    ¦                        ¦ивакафтор может снижать    ¦
¦                    ¦                        ¦экспозицию гормональных    ¦
¦                    ¦                        ¦контрацептивов, что может  ¦
¦                    ¦                        ¦снижать их эффективность.  ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. иммунодепрессанты:¦<--> лумакафтор,        ¦Применение комбинации      ¦
¦- циклоспорин;      ¦ивакафтор               ¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦- эверолимус;       ¦<< циклоспорина,        ¦одновременно с данными     ¦
¦- сиролимус;        ¦эверолимуса, сиролимуса,¦иммунодепрессантами не     ¦
¦- такролимус        ¦такролимуса вследствие  ¦рекомендуется.   Комбинация¦
¦(применяемые после  ¦индукции лумакафтором   ¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦трансплантации      ¦изофермента CYP3A       ¦может снижать экспозицию   ¦
¦органов)            ¦                        ¦данных                     ¦
¦                    ¦                        ¦иммунодепрессантов, что    ¦
¦                    ¦                        ¦может снижать их           ¦
¦                    ¦                        ¦эффективность. Применение  ¦
¦                    ¦                        ¦комбинации ивакафтор  +    ¦
¦                    ¦                        ¦лумакафтор у пациентов с   ¦
¦                    ¦                        ¦пересадкой органов не      ¦
¦                    ¦                        ¦изучено.                   ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. ингибиторы        ¦<--> лумакафтор,        ¦Для получения желаемого    ¦
¦протонного насоса:  ¦ивакафтор               ¦клинического эффекта       ¦
¦- эзомепразол;      ¦<< эзомепразола,        ¦могут потребоваться более  ¦
¦- лансопразол;      ¦лансопразола, омепразола¦высокие дозы указанных     ¦
¦- омепразол         ¦вследствие индукции     ¦ингибиторов протонного     ¦
¦                    ¦лумакафтором изофермента¦насоса. Комбинация         ¦
¦                    ¦CYP3 А/2С19             ¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦                    ¦                        ¦может снижать экспозицию   ¦
¦                    ¦                        ¦данных ингибиторов         ¦
¦                    ¦                        ¦протонного насоса, что     ¦
¦                    ¦                        ¦может снижать их           ¦
¦                    ¦                        ¦эффективность.             ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. растительные      ¦<-->лумакафтор          ¦Одновременное применение   ¦
¦препараты: -        ¦<< ивакафтора вследствие¦комбинации ивакафтор  +    ¦
¦зверобой            ¦индукции изофермента    ¦лумакафтор со зверобоем    ¦
¦продырявленный      ¦CYP3A Зверобоем         ¦продырявленным не          ¦
¦(Hypericum          ¦продырявленным          ¦рекомендуется. Экспозиция  ¦
¦perforatum)         ¦                        ¦ивакафтора может быть      ¦
¦                    ¦                        ¦снижена, что может         ¦
¦                    ¦                        ¦снижать эффективность      ¦
¦                    ¦                        ¦комбинации ивакафтор  +    ¦
¦                    ¦                        ¦лумакафтор                 ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦Другие клинически значимые взаимодействия                                ¦
+--------------------T------------------------T---------------------------+
¦.                   ¦<-->лумакафтор,         ¦Необходимо мониторировать  ¦
¦Противоаритмические ¦ивакафтор >> или <<     ¦концентрацию дигоксина в   ¦
¦лекарственные       ¦дигоксина вследствие    ¦сыворотке крови с          ¦
¦средства: - дигоксин¦потенциальной индукции  ¦титрацией дозы для         ¦
¦                    ¦или ингибирования       ¦получения желаемого        ¦
¦                    ¦Р-гликопротеина         ¦клинического эффекта.      ¦
¦                    ¦                        ¦Комбинация ивакафтор +     ¦
¦                    ¦                        ¦лумакафтор может изменять  ¦
¦                    ¦                        ¦экспозицию дигоксина.      ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. антикоагулянты: - ¦<--> лумакафтор,        ¦При совместном применении  ¦
¦дабигатран          ¦ивакафтор >> или <<     ¦с комбинацией ивакафтор +  ¦
¦                    ¦дабигатрана вследствие  ¦лумакафтор следует         ¦
¦                    ¦потенциальной индукции  ¦проводить соответствующий  ¦
¦                    ¦или ингибирования       ¦клинический мониторинг.    ¦
¦                    ¦Р-гликопротеина         ¦Для получения желаемого    ¦
¦                    ¦                        ¦клинического эффекта       ¦
¦                    ¦                        ¦может потребоваться        ¦
¦                    ¦                        ¦корректировка дозы         ¦
¦                    ¦                        ¦дабигатрана.   Комбинация  ¦
¦                    ¦                        ¦ивакафтор + лумакафтор     ¦
¦                    ¦                        ¦может изменять экспозицию  ¦
¦                    ¦                        ¦дабигатрана.               ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦- варфарин          ¦<-->лумакафтор,         ¦Международное              ¦
¦                    ¦ивакафтор               ¦нормализованное отношение  ¦
¦                    ¦>>или << варфарина      ¦(MHO) должно               ¦
¦                    ¦вследствие потенциальной¦мониторироваться при       ¦
¦                    ¦индукции или            ¦одновременном применении   ¦
¦                    ¦ингибирования           ¦варфарина и комбинации     ¦
¦                    ¦лумакафтором изофермента¦ивакафтор + лумакафтор.    ¦
¦                    ¦CYP2C9                  ¦Комбинация ивакафтор +     ¦
¦                    ¦                        ¦лумакафтор может изменять  ¦
¦                    ¦                        ¦экспозицию варфарина.      ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦Лекарственные средства, взаимодействие с которыми имеет наибоольшее      ¦
¦клиническое значение                                                     ¦
+--------------------T------------------------T---------------------------+
¦. антидепрессанты:  ¦<--> лумакафтор,        ¦Для получения желаемого    ¦
¦- циталопрам;       ¦ивакафтор <<            ¦клинического эффекта       ¦
¦- эсциталопрам;     ¦циталопрама,            ¦могут потребоваться более  ¦
¦- сертралин         ¦эсциталопрама,          ¦высокие дозы указанных     ¦
¦- бупропион         ¦сертралина вследствие   ¦антидепрессантов.          ¦
¦                    ¦индукции лумакафтором   ¦Комбинация ивакафтор +     ¦
¦                    ¦изофермента CYP3 А/2С19 ¦лумакафтор может снижать   ¦
¦                    ¦<-> лумакафтор,         ¦экспозицию данных          ¦
¦                    ¦ивакафтор << бупропиона ¦антидепрессантов, что      ¦
¦                    ¦вследствие индукции     ¦может снижать их           ¦
¦                    ¦лумакафтором изофермента¦эффективность. Для         ¦
¦                    ¦CYP2B6                  ¦получения желаемого        ¦
¦                    ¦                        ¦клинического эффекта       ¦
¦                    ¦                        ¦может потребоваться более  ¦
¦                    ¦                        ¦высокая доза бупропиона.   ¦
¦                    ¦                        ¦Комбинация ивакафтор +     ¦
¦                    ¦                        ¦лумакафтор может снизить   ¦
¦                    ¦                        ¦экспозицию бупропиона,     ¦
¦                    ¦                        ¦что может снизить его      ¦
¦                    ¦                        ¦эффективность.             ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. системные         ¦<--> лумакафтор,        ¦Для получения желаемого    ¦
¦глюкокортикостероиды¦ивакафтор <<            ¦клинического эффекта       ¦
¦:                   ¦метилпреднизолона,      ¦могут потребоваться более  ¦
¦- метилпреднизолон; ¦преднизона вследствие   ¦высокие дозы указанных     ¦
¦- преднизон         ¦индукции лумакафтором   ¦глюкокортикостероидов.     ¦
¦                    ¦изофермента CYP3A       ¦Комбинация ивакафтор +     ¦
¦                    ¦                        ¦лумакафтор может снижать   ¦
¦                    ¦                        ¦экспозицию                 ¦
¦                    ¦                        ¦метилпреднизолона,         ¦
¦                    ¦                        ¦преднизона, что может      ¦
¦                    ¦                        ¦снижать их эффективность.  ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. блокаторы         ¦<-->лумакафтор,         ¦Для получения желаемого    ¦
¦Н2-гистаминовых     ¦ивакафтор               ¦клинического эффекта       ¦
¦рецепторов:         ¦>> или << ранитидина    ¦может потребоваться        ¦
¦- ранитидин         ¦вследствие потенциальной¦коррекция дозы             ¦
¦                    ¦индукции или            ¦ранитидина.                ¦
¦                    ¦ингибирования           ¦Комбинация ивакафтор +     ¦
¦                    ¦Р-гликопротеина         ¦лумакафтор может изменять  ¦
¦                    ¦                        ¦экспозицию ранитидина.     ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. пероралъные       ¦<--> лумакафтор,        ¦Для получения желаемого    ¦
¦гипогликемкческие   ¦ивакафтор               ¦клинического эффекта       ¦
¦средства:           ¦<< репаглинида          ¦может потребоваться более  ¦
¦-репаглинид         ¦вследствие индукции     ¦высокая доза репаглинида.  ¦
¦                    ¦лумакафтором изофермента¦Комбинация ивакафтор +     ¦
¦                    ¦CYP3A/2C8               ¦лумакафтор может снизить   ¦
¦                    ¦                        ¦экспозицию репаглинида,    ¦
¦                    ¦                        ¦что может снижать его      ¦
¦                    ¦                        ¦эффективность.             ¦
L--------------------+------------------------+----------------------------
>> - повышение, << - снижение, <--> - не изменяется;
*) на основании клинических исследований взаимодействия. Все другие указанные взаимодействия предполагаются.
Ложноположительные результаты определения тетрагидроканнабинола в моче
Были сообщения о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол (ТГК) у пациентов, получавших Оркамби. Для проверки результатов следует рассмотреть альтернативный подтверждающий метод.
ГРАНУЛЫ
Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.
Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии.
Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%.
Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор+ лумакафтор
* Ингибиторы изофермента CYP3A
Одновременное применение комбинации ивакафтор+лумакафтор с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A, не влияло на экспозицию лумакафтора, но повышало экспозицию ивакафтора в 4,3 раза. Вследствие индуцирующего влияния лумакафтора на изофермент CYP3A ожидается, что экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии при одновременном применении с ингибитором изофермента CYP3A не превысит таковую при применении его в утвержденной дозе для монотерапии, 150 мг каждые 12 ч, в отсутствие лумакафтора.
При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A у пациентов, принимающих в настоящее время комбинацию ивакафтор+лумакафтор, коррекция дозы не требуется. Тем не менее, если лечение комбинацией ивакафтор+лумакафтор начинается у пациентов, принимающих мощный ингибитор CYP3A, дозу следует снизить. Коррекция дозы не рекомендуется при одновременном применении с умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.
* Индукторы изофермента CYP3A
Одновременное применение комбинации ивакафтор+лумакафтор с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A. оказывало минимальное влияние на экспозицию лумакафтора. но снижало экспозицию ивакафтора (AUC) на 57%, поэтому одновременное применение комбинации ивакафтор+лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A не рекомендуется.
Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с умеренными или слабыми индукторами изофермента CYP3A.
Возможное влияние комбинации ивакафтор+лумакафтор на другие лекарственные средства
* Субстраты изофермента CYP3A
Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии. Ожидается, что суммарным эффектом терапии комбинацией ивакафтор+лумакафтор будет мощная индукция изофермента CYP3A.
Таким образом, одновременное применение комбинации ивакафтор+лумакафтор с субстратами изофермента CYP3A может снижать экспозицию этих субстратов. Одновременное применение комбинации ивакафтор+лумакафтор не рекомендуется с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном.
* Субстраты Р-гликопротеина
Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может как ингибировать, так и индуцировать Р-гликопротеин. Кроме того, клиническое исследование монотерапии ивакафтором показало, что ивакафтор является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор+лумакафтор с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин) может изменить экспозицию этих субстратов.
- Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP2C
Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может индуцировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19; однако также наблюдалось ингибирование изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 in vitro. Кроме того, исследования in vitro позволяют предположить, что ивакафтор может ингибировать изофермент CYP2C9. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может изменять экспозицию субстратов изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 и снижать экспозицию субстратов изоферментов CYP2B6 и CYP2C19.
- Взаимодействие комбинации ивакафтор + лумакафтор с белками-переносчиками
Исследования in vitro показывают, что лумакафтор является субстратом для белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Совместное применение Оркамби с лекарственными средствами, ингибирующими BCRP, может повышать концентрацию лумакафтора в плазме. Лумакафтор ингибирует белок органических анионов (ОАТ) 1 и 3. Лумакафтор и ивакафтор являются ингибиторами BCRP. Совместное применение Оркамби с лекарственными препаратами, которые являются субстратами для белка- переносчика ОАТ1 / 3 и BCRP, может повышать концентрации таких лекарственных средств в плазме. Лумакафтор и ивакафтор не являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и белка органических катионов (ОСТ) 1 и 2. Ивакафтор не является ингибитором ОАТ1 и ОАТЗ.
Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия
В таблице 5 представлено установленное или прогнозируемое влияние комбинации ивакафтор+лумакафтор на другие лекарственные средства или влияние других лекарственных средств на комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Исследования лекарственного взаимодействия проводились у взрослых пациентов между комбинацией ивакафтор+лумакафтор и другими лекарственными средствами, которые могут применяться совместно, или лекарственными препаратами, обычно используемыми в качестве фармакологических зондов (метаболический маркер, тест-субстрат) в исследованиях фармакокинетического взаимодействия.
Рекомендации, представленные в графе "Комментарий для клинического применения" в таблице 5, основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия, клинической значимости или прогнозируемых взаимодействиях с точки зрения путей элиминации.
Лекарственные взаимодействия, которые имеют наибольшее клиническое значение, перечислены в первую очередь.
Таблица 5. Установленное или другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие рекомендации по дозировке при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор с другими лекарственными препаратами
------------------------T------------------------T------------------------------¬
¦  Класс одновременно   ¦         Эффект         ¦ Комментарий для клинического ¦
¦     применяемого      ¦                        ¦          применения          ¦
¦    лекарственного     ¦                        ¦                              ¦
¦  средства: название   ¦                        ¦                              ¦
¦    лекарственного     ¦                        ¦                              ¦
¦       препарата       ¦                        ¦                              ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Лекарственные средства, взаимодействие с которыми имеет наибольшее  клиническое¦
¦значение                                                                       ¦
+-----------------------T------------------------T------------------------------+
¦Противоаллергические   ¦<->           ивакафтор,¦При  совместном   применении с¦
¦лекарственные средства:¦лумакафтор              ¦монтелукастом  коррекция  дозы¦
¦- монтелукаст          ¦>           монтелукаста¦комбинации                    ¦
¦                       ¦вследствие      индукции¦ивакафтор+лумакафтор        не¦
¦                       ¦лумакафтора изоферментов¦требуется.                    ¦
¦                       ¦CYP3A/2C8/2C9           ¦Коррекция дозы монтелукаста не¦
¦                       ¦                        ¦требуется.  В  соответствующих¦
¦                       ¦                        ¦случаях требуется  клинический¦
¦                       ¦                        ¦мониторинг,          поскольку¦
¦                       ¦                        ¦применение          комбинации¦
¦                       ¦                        ¦ивакафтор+лумакафтор     может¦
¦                       ¦                        ¦снижать             экспозицию¦
¦                       ¦                        ¦монтелукаста,    что     может¦
¦                       ¦                        ¦снизить его эффективность.    ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦- фексофенадин         ¦<->           ивакафтор,¦Для    получения     желаемого¦
¦                       ¦лумакафтор   >     или <¦клинического   эффекта   может¦
¦                       ¦фексофенадина вследствие¦потребоваться    корректировка¦
¦                       ¦потенциальной   индукции¦дозы фексофенадина. Комбинация¦
¦                       ¦или        ингибирования¦ивакафтор+лумакафтор     может¦
¦                       ¦Р-гликопротеина         ¦изменять            экспозицию¦
¦                       ¦                        ¦фексофенадина.                ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Антибиотики:           ¦<-> лумакафтор          ¦Коррекции   дозы    комбинации¦
¦- кларитромицин;       ¦< ивакафтора  вследствие¦ивакафтор+лумакафтор        не¦
¦- телитромицин         ¦ингибирования           ¦требуется, если  кларитромицин¦
¦                       ¦изофермента        CYP3A¦или   телитромицин    начинают¦
¦                       ¦кларитромицином        и¦применяться  у    пациентов, в¦
¦                       ¦телитромицином          ¦настоящее            время уже¦
¦                       ¦                        ¦принимающих         комбинацию¦
¦                       ¦                        ¦ивакафтор+лумакафтор.         ¦
¦                       +------------------------+------------------------------+
¦                       ¦>        кларитромицина,¦Доза                комбинации¦
¦                       ¦телитромицина вследствие¦ивакафтор+лумакафтор    должна¦
¦                       ¦индукции     лумакафтора¦быть снижена до 1  саше  через¦
¦                       ¦изофермента CYP3A       ¦день  в  течение  1-й   недели¦
¦                       ¦                        ¦терапии в случае, если лечение¦
¦                       ¦                        ¦начато    у       пациентов, в¦
¦                       ¦                        ¦настоящее  время   принимающих¦
¦                       ¦                        ¦кларитромицин              или¦
¦                       ¦                        ¦телитромицин.    В    качестве¦
¦                       ¦                        ¦альтернативы            данным¦
¦                       ¦                        ¦антибиотикам             может¦
¦                       ¦                        ¦рассматриваться азитромицин.  ¦
¦                       ¦                        ¦Комбинация          ивакафтор+¦
¦                       ¦                        ¦лумакафтор    может    снижать¦
¦                       ¦                        ¦экспозицию                    ¦
¦                       ¦                        ¦кларитромицина и телитромицин,¦
¦                       ¦                        ¦что    может        снижать их¦
¦                       ¦                        ¦эффективность.                ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦- эритромицин          ¦<-> лумакафтор          ¦При одновременном применении с¦
¦                       ¦< ивакафтора  вследствие¦эритромицином  коррекции  дозы¦
¦                       ¦ингибирования           ¦комбинации          ивакафтор+¦
¦                       ¦изофермента        CYP3A¦лумакафтор  не    требуется. В¦
¦                       ¦эритромицином           ¦качестве          альтернативы¦
¦                       ¦>           эритромицина¦эритромицину             может¦
¦                       ¦вследствие      индукции¦рассматриваться азитромицин.  ¦
¦                       ¦лумакафтора  изофермента¦Комбинация          ивакафтор+¦
¦                       ¦CYP3A                   ¦лумакафтор    может    снижать¦
¦                       ¦                        ¦экспозицию  эритромицина,  что¦
¦                       ¦                        ¦может              снижать его¦
¦                       ¦                        ¦эффективность.                ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Противоэпилептическне  ¦<-> лумакафтора         ¦Применение          комбинации¦
¦лекарственные средства:¦> ивакафтора  вследствие¦ивакафтор+          лумакафтор¦
¦- карбамазепин;        ¦индукции     изофермента¦одновременно     с     данными¦
¦- фенобарбитал;        ¦CYP3A                   ¦противосудорожными  средствами¦
¦- фенитоин             ¦противоэпилептическими  ¦не  рекомендуется.  Экспозиция¦
¦                       ¦средствами              ¦ивакафтора                   и¦
¦                       ¦>         карбамазепина,¦противоэпилептических  средств¦
¦                       ¦фенобарбитала, фенитоина¦может     быть     значительно¦
¦                       ¦вследствие      индукции¦снижена,  что  может   снизить¦
¦                       ¦лумакафтора  изофермента¦эффективность как  ивакафтора,¦
¦                       ¦CYP3A                   ¦так  и   противоэпилептических¦
¦                       ¦                        ¦средств.                      ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Противогрибковые       ¦<-> лумакафтор          ¦Коррекции   дозы    комбинации¦
¦лекарственные средства:¦< ивакафтора  вследствие¦ивакафтор+лумакафтор        не¦
¦- итраконазол;         ¦ингибирования           ¦требуется,                если¦
¦- кетоконазол;         ¦изофермента        CYP3A¦противогрибковые      средства¦
¦- позаконазол;         ¦противогрибковыми       ¦начинают         применяться у¦
¦- вориконазол          ¦средствами              ¦пациентов, в  настоящее  время¦
¦                       ¦>          итраконазола,¦уже   принимающих   комбинацию¦
¦                       ¦кетоконазола,           ¦ивакафтор+лумакафтор.     Доза¦
¦                       ¦позаконазола,           ¦комбинации                    ¦
¦                       ¦вориконазола  вследствие¦ивакафтор+лумакафтор    должна¦
¦                       ¦индукции     лумакафтора¦быть снижена до 1  саше  через¦
¦                       ¦изофермента CYP3A       ¦день дня в течение 1-й  недели¦
¦                       ¦>          позаконазола,¦терапии в случае, если лечение¦
¦                       ¦вследствие      индукции¦начато    у       пациентов, в¦
¦                       ¦лумакафтора             ¦настоящее  время   принимающих¦
¦                       ¦уридиндифосфат          ¦данные        противогрибковые¦
¦                       ¦глюкуронозилтрансферазы ¦средства.                     ¦
¦                       ¦(УДФ-                   ¦Применение          комбинации¦
¦                       ¦глюкуронилтрансфераза)  ¦ивакафтор+лумакафтор          ¦
¦                       ¦                        ¦одновременно     с      данным¦
¦                       ¦                        ¦противогрибковым средством  не¦
¦                       ¦                        ¦рекомендуется.       Пациентов¦
¦                       ¦                        ¦следует              тщательно¦
¦                       ¦                        ¦мониторировать   на    предмет¦
¦                       ¦                        ¦прорывных грибковых  инфекций,¦
¦                       ¦                        ¦в случае если применение таких¦
¦                       ¦                        ¦препаратов         необходимо.¦
¦                       ¦                        ¦Комбинация                    ¦
¦                       ¦                        ¦ивакафтор+лумакафтор     может¦
¦                       ¦                        ¦снижать             экспозицию¦
¦                       ¦                        ¦противогрибковых средств,  что¦
¦                       ¦                        ¦можетснижать их эффективность.¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦- флуконазол           ¦<-> лумафактор          ¦При одновременном применении с¦
¦                       ¦< ивакафтора  вследствие¦флуконазолом  коррекции   дозы¦
¦                       ¦ингибирования           ¦комбинации                    ¦
¦                       ¦изофермента        CYP3A¦ивакафтор+лумакафтор        не¦
¦                       ¦флуконазолом            ¦требуется.                    ¦
¦                       ¦> флуконазола вследствие¦Для    получения     желаемого¦
¦                       ¦индукции    лумакафтора;¦клинического   эффекта   может¦
¦                       ¦флуконазол  выводится  в¦потребоваться  более   высокая¦
¦                       ¦основном путем  почечной¦доза флуконазола.             ¦
¦                       ¦экскреции в неизмененном¦Комбинация          ивакафтор+¦
¦                       ¦виде;  тем   не   менее,¦лумакафтор    может    снижать¦
¦                       ¦небольшое       снижение¦экспозицию  флуконазола,   что¦
¦                       ¦экспозиции   флуконазола¦может              снижать его¦
¦                       ¦наблюдается          при¦эффективность.                ¦
¦                       ¦одновременном применении¦                              ¦
¦                       ¦с мощными индукторами   ¦                              ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Противовоспалительные  ¦<->           ивакафтор,¦Для    получения     желаемого¦
¦лекарственные средства:¦лумакафтор >  ибупрофена¦клинического   эффекта   может¦
¦- ибупрофен            ¦вследствие      индукции¦потребоваться  более   высокая¦
¦                       ¦лумафактора изоферментов¦доза  ибупрофена.   Комбинация¦
¦                       ¦CYP3A/2C8/2C9           ¦ивакафтор+лумакафтор     может¦
¦                       ¦                        ¦снижать экспозицию ибупрофена,¦
¦                       ¦                        ¦что    может       снижать его¦
¦                       ¦                        ¦эффективность.                ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Противотуберкулезные   ¦<-> лумафактор          ¦Применение          комбинации¦
¦лекарственные средства:¦> ивакафтора  вследствие¦ивакафтор+лумакафтор          ¦
¦- рифабутин;           ¦индукции     изофермента¦одновременно     с     данными¦
¦- рифампицин*;         ¦CYP3A                   ¦противотуберкулезными         ¦
¦- рифапентин           ¦противотуберкулезными   ¦средствами  не  рекомендуется.¦
¦                       ¦средствами              ¦Экспозиция  ивакафтора   может¦
¦                       ¦> рифабутина  вследствие¦быть   снижена,   что    может¦
¦                       ¦индукции     лумафактора¦снижать          эффективность¦
¦                       ¦изофермента CYP3A       ¦комбинации          ивакафтор+¦
¦                       ¦<-> рифампицин,         ¦лумакафтор.   Для    получения¦
¦                       ¦рифапентин              ¦желаемого клинического эффекта¦
¦                       ¦                        ¦может   потребоваться    более¦
¦                       ¦                        ¦высокая доза рифабутина.      ¦
¦                       ¦                        ¦Комбинация          ивакафтор+¦
¦                       ¦                        ¦лумакафтор    может    снижать¦
¦                       ¦                        ¦экспозицию   рифабутина,   что¦
¦                       ¦                        ¦может              снижать его¦
¦                       ¦                        ¦эффективность.                ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Бензодиазепины:        ¦<->ивакафтор, лумафактор¦Применение          комбинации¦
¦- мидазолам, триазолам ¦> мидазолама, триазолама¦ивакафтор+лумакафтор          ¦
¦                       ¦вследствие      индукции¦одновременно     с     данными¦
¦                       ¦лумафактора  изофермента¦бензодиазепинами            не¦
¦                       ¦CYP3A                   ¦рекомендуется.      Комбинация¦
¦                       ¦                        ¦ивакафтор+  лумакафтор   может¦
¦                       ¦                        ¦снижать экспозицию мидазолама,¦
¦                       ¦                        ¦триазолама,     что      может¦
¦                       ¦                        ¦снижатьих эффективность.      ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Гормональные           ¦>      этинилэстрадиола,¦Гормональные контрацептивы,  в¦
¦контрацептивы:         ¦норэтистерона,       др.¦т.ч.              пероральные,¦
¦- этинилэстрадиол;     ¦прогестеронов вследствие¦инъекционные,  трансдермальные¦
¦- норэтистерон;        ¦индукции     лумакафтора¦и  имплантируемые  не  следует¦
¦- другие прогестероны  ¦изофермента             ¦рассматривать    в    качестве¦
¦                       ¦СУРЗА/УДФглюкуронилтран-¦эффективного            метода¦
¦                       ¦сферазы                 ¦контрацепции при одновременном¦
¦                       ¦                        ¦приеме      с      комбинацией¦
¦                       ¦                        ¦ивакафтор+ лумакафтор.        ¦
¦                       ¦                        ¦Комбинация          ивакафтор+¦
¦                       ¦                        ¦лумакафтор    может    снижать¦
¦                       ¦                        ¦экспозицию        гормональных¦
¦                       ¦                        ¦контрацептивов,   что    может¦
¦                       ¦                        ¦снижать их эффективность.     ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Иммунодепрессанты:     ¦<-"           ивакафтор,¦Применение          комбинации¦
¦- циклоспорин;         ¦лумакафтор             >¦ивакафтор+лумакафтор          ¦
¦- эверолимус;          ¦циклоспорина,           ¦одновременно     с     данными¦
¦- сиролимус;           ¦эверолимуса, сиролимуса,¦иммунодепрессантами         не¦
¦-            такролимус¦такролимуса   вследствие¦рекомендуется.      Комбинация¦
¦   (применяемые   после¦индукции     лумакафтора¦ивакафтор+лумакафтор     может¦
¦   трансплантаци      и¦изофермента CYP3A       ¦снижать   экспозицию    данных¦
¦   органов)            ¦                        ¦иммунодепрессантов, что  может¦
¦                       ¦                        ¦снижать их эффективность.     ¦
¦                       ¦                        ¦Применение          комбинации¦
¦                       ¦                        ¦ивакафтор+лумакафтор         у¦
¦                       ¦                        ¦пациентов с пересадкой органов¦
¦                       ¦                        ¦не изучено.                   ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Ингибиторы    протонной¦<->           ивакафтор,¦Для    получения     желаемого¦
¦помпы:                 ¦лумакафтор             >¦клинического   эффекта   могут¦
¦- эзомепразол;         ¦эзомепразола,           ¦потребоваться  более   высокие¦
¦- лансопразол;         ¦лансопразола, омепразола¦дозы   указанных   ингибиторов¦
¦- омепразол            ¦вследствие      индукции¦протонной  помпы.   Комбинация¦
¦                       ¦лумакафтора  изофермента¦ивакафтор+лумакафтор     может¦
¦                       ¦CYP3A/2C19              ¦снижать   экспозицию    данных¦
¦                       ¦                        ¦ингибиторов  протонной  помпы,¦
¦                       ¦                        ¦что    может        снижать их¦
¦                       ¦                        ¦эффективность.                ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Растительные препараты:¦<-> лумакафтор          ¦Одновременное       применение¦
¦-              зверобой¦> ивакафтора  вследствие¦комбинации                    ¦
¦продырявленный         ¦индукции     изофермента¦ивакафтор+лумакафтор        со¦
¦{Hypericum perforatum) ¦CYP3A          Зверобоем¦зверобоем  продырявленным   не¦
¦                       ¦продырявленным          ¦рекомендуется.      Экспозиция¦
¦                       ¦                        ¦ивакафтора может быть снижена,¦
¦                       ¦                        ¦что       может        снижать¦
¦                       ¦                        ¦эффективность       комбинации¦
¦                       ¦                        ¦ивакафтор+лумакафтор.         ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Другие клинически значимые взаимодействия                                      ¦
+-----------------------T------------------------T------------------------------+
¦Противоаритмические    ¦<->           ивакафтор,¦Необходимо      мониторировать¦
¦лекарственные средства:¦лумакафтор   >     или <¦концентрацию       дигоксина в¦
¦- дигоксин             ¦дигоксина     вследствие¦сыворотке  крови  с  титрацией¦
¦* антикоагулянты:      ¦потенциальной   индукции¦дозы для  получения  желаемого¦
¦- дабигатран           ¦или                     ¦клинического эффекта.         ¦
¦                       ¦ингибирования           ¦Комбинация                    ¦
¦                       ¦Р-гликопротеина         ¦ивакафтор+лумакафтор     может¦
¦                       ¦<->           ивакафтор,¦изменять экспозицию дигоксина.¦
¦                       ¦лумакафтор   >     или <¦При  совместном   применении с¦
¦                       ¦дабигатрана   вследствие¦комбинациейивакафтор         +¦
¦                       ¦потенциальной   индукции¦лумакафтор  следует  проводить¦
¦                       ¦или        ингибирования¦соответствующий    клинический¦
¦                       ¦Р-гликопротеина         ¦мониторинг.   Для    получения¦
¦                       ¦                        ¦желаемого клинического эффекта¦
¦                       ¦                        ¦может            потребоваться¦
¦                       ¦                        ¦корректировка             дозы¦
¦                       ¦                        ¦дабигатрана.        Комбинация¦
¦                       ¦                        ¦ивакафтор+лумакафтор     может¦
¦                       ¦                        ¦изменять            экспозицию¦
¦                       ¦                        ¦дабигатрана.                  ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Антикоагулянты:        ¦<->           ивакафтор,¦Международное  нормализованное¦
¦- варфарин             ¦лумакафтор              ¦отношение     (МНО)     должно¦
¦                       ¦<   или   >    варфарина¦мониторироваться           при¦
¦                       ¦вследствие потенциальной¦одновременном       применении¦
¦                       ¦индукции             или¦варфарина     и     комбинации¦
¦                       ¦ингибирования           ¦ивакафтор+лумакафтор.         ¦
¦                       ¦лумакафтора  изофермента¦Комбинация          ивакафтор+¦
¦                       ¦CYP2C9                  ¦лумакафтор   может    изменять¦
¦                       ¦                        ¦экспозицию варфарина.         ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Взаимодействия  с  другими  лекарственными  препаратами,   имеющие   наибольшее¦
¦клиническое значение                                                           ¦
+-----------------------T------------------------T------------------------------+
¦Антидепрессанты:       ¦<->           ивакафтор,¦Для    получения     желаемого¦
¦- циталопрам;          ¦лумакафтор              ¦клинического   эффекта   могут¦
¦- эсциталопрам;        ¦>           циталопрама,¦потребоваться  более   высокие¦
¦- сертралин            ¦эсциталопрама,          ¦дозы                 указанных¦
¦                       ¦сертралина    вследствие¦антидепрессантов.             ¦
¦                       ¦индукции     лумакафтора¦Комбинация          ивакафтор+¦
¦                       ¦изофермента CYP3A/2C19  ¦лумакафтор    может    снижать¦
¦                       ¦                        ¦экспозицию              данных¦
¦                       ¦                        ¦антидепрессантов,  что   может¦
¦                       ¦                        ¦снижать их эффективность.     ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦- бупропион            ¦<->           ивакафтор,¦Для    получения     желаемого¦
¦                       ¦лумакафтор |> бупропиона¦клинического   эффекта   может¦
¦                       ¦вследствие      индукции¦потребоваться  более   высокая¦
¦                       ¦лумакафтором изофермента¦доза бупропиона.              ¦
¦                       ¦CYP2B6                  ¦Комбинация         ивакафтор +¦
¦                       ¦                        ¦лумакафтор    может    снизить¦
¦                       ¦                        ¦экспозицию   бупропиона,   что¦
¦                       ¦                        ¦может              снизить его¦
¦                       ¦                        ¦эффективность.                ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Системные              ¦<->ивакафтор, лумакафтор¦Для    получения     желаемого¦
¦глюкокортикостероиды:  ¦>     метилпреднизолона,¦клинического   эффекта   могут¦
¦- метилпреднизолон;    ¦преднизона    вследствие¦потребоваться  более   высокие¦
¦- преднизон            ¦индукции     лумакафтора¦дозы                 указанных¦
¦                       ¦изофермента CYP3A       ¦глюкокортикостероидов.        ¦
¦                       ¦                        ¦Комбинация          ивакафтор+¦
¦                       ¦                        ¦лумакафтор    может    снижать¦
¦                       ¦                        ¦экспозицию  метилпреднизолона,¦
¦                       ¦                        ¦преднизона, что может  снижать¦
¦                       ¦                        ¦их эффективность.             ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Блокаторы              ¦<->           ивакафтор,¦Для    получения     желаемого¦
¦Н2гистаминовых         ¦лумакафтор         < или¦клинического   эффекта   может¦
¦рецепторов:            ¦|>ранитидина  вследствие¦потребоваться  коррекция  дозы¦
¦- ранитидин            ¦потенциальной   индукции¦ранитидина.                   ¦
¦                       ¦или        ингибирования¦Комбинация          ивакафтор+¦
¦                       ¦ргликопротеина          ¦лумакафтор   может    изменять¦
¦                       ¦                        ¦экспозицию ранитидина.        ¦
+-----------------------+------------------------+------------------------------+
¦Пероральные            ¦<->           ивакафтор,¦Для    получения     желаемого¦
¦гипогликемические      ¦лумакафтор > репаглинида¦клинического   эффекта   может¦
¦средства:              ¦вследствие      индукции¦потребоваться  более   высокая¦
¦- репаглинид           ¦лумакафтором изофермента¦доза  репаглинида.  Комбинация¦
¦                       ¦CYP3A/2C8               ¦ивакафтор  +лумакафтор   может¦
¦                       ¦                        ¦снизить             экспозицию¦
¦                       ¦                        ¦репаглинида, что может снижать¦
¦                       ¦                        ¦его эффективность.            ¦
L-----------------------+------------------------+-------------------------------
< повышение,
> снижение,
<-> не изменяется.
*на основании клинических исследований взаимодействия.
Все другие указанные взаимодействия предполагаются.
Ложноположительные результаты определения тетрагидроканнабинола в моче
Были сообщения о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол (ТГК) у пациентов, получавших Оркамби . Для проверки результатов следует рассмотреть альтернативный подтверждающий метод.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Механизм действия

Белок CFTR, продукт гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозё) представляет собой хлорный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток большого количества органов. Мутация F508del гена CFTR вызывает главным образом нарушение процесса сворачивания белка CFTR, приводя к дефекту процессинга и транспорта и, как следствие, снижению его количества на поверхности клетки. Небольшое количество белка F508del-CF7R, которое достигает поверхности клетки, менее стабильно и имеет низкую способность открытия канала (дефектная воротная активность) по сравнению с белком CFTR дикого типа.

Лумакафтор, корректор белка CFTR улучшает конформационную стабильность белка F508del-CFTR, что приводит к увеличению процессинга и транспорта зрелого белка на поверхность клетки.

Ивакафтор представляет собой потенциатор белка CFTR, облегчает перенос хлора, повышая способность открытия канала (или гейтинг) белка CFTR на поверхности клетки. Исследования in vitro продемонстрировали, что лумакафтор и ивакафтор действуют непосредственно на белок CFTR в первичных культурах бронхиального эпителия человека и других клеточных линиях, несущих мутацию F508del-CFTR, что повышает количество, стабильность и функцию белка F508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора. Ответ, возникший in vitro, не обязательно соответствует фармакодинамическому ответу in vivo или клиническому результату. Совместное воздействие лумакафтора и ивакафтора приводит к увеличению количества и повышению функциональной активности белка F508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора.

ГРАНУЛЫ

Механизм действия

Белок CFTR. продукт гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе) представляет собой хлорный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток большого количества органов. Мутация F508del гена CFTR вызывает главным образом нарушение процесса сворачивания белка CFTR, приводя к дефекту процессинга и транспорта и, как следствие, снижению его количества на поверхности клетки. Небольшое количество белка F508del-CFTR, которое достигает поверхности клетки, менее стабильно и имеет низкую способность открытия канала (дефектная воротная активность) по сравнению с белком CFTR дикого типа.

Ивакафтор представляет собой потенциатор белка CFTR. облегчает перенос хлора, повышая способность открытия канала (или гейтинг) белка CFTR на поверхности клетки. Лумакафтор. корректор белка CFTR. улучшает конформационную стабильность белка F508del-CFTR, что приводит к увеличению процессинга и транспорта зрелого белка на поверхность клетки.

Совместное воздействие ивакафтора и лумакафтора приводит к увеличению количества и повышению функциональной активности белка F508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора.

Влияние на хлориды пота:

* Изменение содержания хлорида пота в ответ на применение препарата ивакафтор+лумакафтор оценивалось в 24-недельном открытом клиническом исследовании фазы III (исследование 8) у 60 пациентов с муковисцидозом в возрасте 2-5 лет (гомозиготных по мутации F508del), которые получали ивакафтор 125 мг+лумакафтор 100 мг каждые 12 часов или комбинацию ивакафтор 188 мг+лумакафтор 150 мг каждые 12 часов в течение 24 недель. Лечение препаратом ивакафтор+лумакафтор приводило к снижению содержания хлорида пота в период с недели 4 по неделю 24. Среднее абсолютное изменение содержания хлорида пота на неделе 24 по сравнению с исходным уровнем составило -31,7 ммоль/л (95% ДИ: 35,7, 27,6; Р <0,0001). Кроме того, концентрация хлорида пота определялась после 2-недельного периода отмывки, чтобы оценить ответ на отмену препарата. Среднее абсолютное изменение хлорида пота с недели 24 по неделю 26 после 2-недельного периода отмывки показало увеличение концентрации на 33,0 ммоль/л (95% ДИ: 28,9, 37,1; Р <0,0001). Это изменение представляет собой возврат к исходному уровню после периода вымывания препарата.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

* Уменьшение частоты сердечных сокращений: в ходе 24-недельных плацебо- контролируемых исследований фазы III максимальное снижение средней частоты сердечных сокращений на 6 ударов в минуту относительно исходного уровня регистрировалось в день I и день 15. После недели 4 среди пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор, среднее уменьшение частоты сердечных сокращений варьировало от 1 до 2 ударов по сравнению с исходным уровнем. Процент пациентов со значениями частоты сердечных сокращений <50 ударов в минуту во время лечения составил 11% среди получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор по сравнению с 4,9% среди получавших плацебо пациентов.

* Влияние на интервал QT: влияние многократных доз ивакафтора 250 мг каждые 12 часов/лумакафтора 600 мг один раз в сутки и ивакафтора 450 мг каждые 12 часов/лумакафтора 1000 мг один раз в сутки на интервал QTc оценивали в рандомизированном, плацебо и активно-контролируемом (400 мг моксифлоксацина) исследовании с акцентом на оценку интервала QT, проводимом в параллельных группах у 168 здоровых добровольцев. При применении ивакафтора 250 мг каждые 12 часов/лумакафтора 600 мг один раз в сутки и ивакафтора 450 мг каждые 12 часов/лумакафтора 1000 мг один раз в сутки значимых изменений в интервале QTc не наблюдалось.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (экспозиция, AUC) лумакафтора приблизительно в 2 раза выше у здоровых взрослых добровольцев по сравнению с экспозицией у пациентов с муковисцидозом. AUC ивакафтора у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом сходна. При приеме 2 раза в день равновесная плазменная концентрация лумакафтора и ивакафтора у здоровых добровольцев обычно достигалась по истечение приблизительно 7 дней лечения с коэффициентом накопления около 1,9 для лумакафтора. Экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии была ниже, чем в первый день, благодаря индуцирующему эффекту лумакафтора на изофермент CYP3A.

После перорального приема ивакафтора 250 мг + лумакафтора 400 мг каждые 12 ч с пищей, средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры лумакафтора и ивакафтора в равновесном состоянии у пациентов с муковисцидозом составили: AUC0-12 ч и максимальная концентрация (Сmax) - 198 (64,8) мкг x ч/мл и 25,0 (7,96) мкг/мл для лумакафтора, соответственно, и 3,66 (2,25) мкг x ч/мл и 0,602 (0,304) мкг/мл для ивакафтора, соответственно.

После перорального применения только ивакафтора в дозе 150 мг каждые 12 ч с пищей, средние показатели AUC0-12 ч и Сmax в равновесном состоянии составили 9,08 (3,20) мкг x ч/мл и 1,12 (0,319) мкг/мл, соответственно.

Абсорбция

После многократного перорального приема лумакафтора экспозиция в целом повышалась пропорционально дозировке в диапазоне от 50 мг до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приеме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом препарата натощак.

Медиана (диапазон) времени достижения максимальной концентрации (Тmaх) лумакафтора составляет приблизительно 4 ч (2,0; 9,0) при приеме с пищей.

После многократного перорального применения ивакафтора в комбинации с лумакафтором, экспозиция ивакафтора в целом повышалась с дозой от 150 мг каждые 12 ч до 250 мг каждые 12 ч. Экспозиция ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором повышалась приблизительно в 3 раза при приеме с жиросодержащей пищей. Таким образом, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует принимать вместе с жиросодержащей пищей. Медиана (диапазон) Тmax ивакафтора составляет приблизительно 4,0 ч (2,0; 6,0) при приеме с пищей.

Распределение

Лумакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. После перорального приема с пищей 400 мг каждые 12 ч у пациентов с муковисцидозом средний кажущийся объем распределения в центральной и периферической камере (коэффициент вариации, выраженный в %) составил 23,5 л (48,7%) и 33,3 л (30,5%), соответственно.

Ивакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альфа1-кислым гликопротеином и альбумином. После перорального приема ивакафтора 250 мг каждые 12 ч в комбинации с лумакафтором, кажущийся объем распределения для центральной и периферической камеры составил 95,0 л (53,9%) и 201 л (26,6%), соответственно.

Метаболизм

Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма человека через кишечник в неизмененном виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путем окисления и глюкуронирования.

Ивакафтор метаболизируется в значительной степени. Данные in vitro и in vivo показали, что ивакафтор в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A. Метаболиты M1 и М6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека. Активность метаболита M1 составляет приблизительно 1/6 от таковой ивакафтора, и он считается фармакологически активным. Активность метаболита М6 составляет менее 1/50 таковой ивакафтора, и он не рассматривается в качестве фармакологически активного метаболита.

Выведение

После перорального применения лумакафтора большая его часть (51%) выводится из организма в неизмененном виде через кишечник. Экскреция почками в неизмененном виде незначительная. Конечный период полувыведения (Т1/2) составляет около 26 ч. Кажущийся клиренс (C1/F) лумакафтора (коэффициент вариации %) составил 2,38 л/ч (29,4%) у пациентов с муковисцидозом.

После перорального применения только ивакафтора большая его часть (87,8%) выводится через кишечник в виде метаболитов. Выведение почками в неизмененном виде незначительное. У здоровых добровольцев Тш ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч. C1/F ивакафтора (коэффициент вариации %) при комбинации с лумакафтором составил 25,1 л/ч (40,5%) у пациентов с муковисцидозом.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

- Печеночная недостаточность

После многократного применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в течение 10 дней, пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC0-12 ч приблизительно на 50% и Сmax приблизительно на 30%) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозировка комбинации ивакафтор+лумакафтор должна быть снижена до 2 таблеток утром и 1 таблетки вечером у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов). Влияние печеночной недостаточности легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) на фармакокинетику лумакафтора, применяемого в комбинации с ивакафтором, не изучалось, но ожидается, что повышение экспозиции будет составлять менее 50%. Поэтому у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов), но ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью в максимальной дозе 1 таблетка утром и 1 таблетка вечером или менее после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения.

- Почечная недостаточность

Фармакокинетические исследования комбинации ивакафтор+лумакафтор не проводились у пациентов с нарушением функции почек. В фармакокинетическом исследовании у человека при применении только лумакафтора выведение лумакафтора и его метаболитов почками было минимальным (только 8,6% от общей радиоактивности обнаружено в моче, при этом 0,18% в неизмененном виде). В фармакокинетическом исследовании ивакафтора наблюдалось минимальное выведение ивакафтора и его метаболитов почками (6,6% от общей радиоактивности). Таким образом, у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор не требуется. Однако при применении комбинации у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) или при терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.

- Пол

Влияние пола оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований применения лумакафтора в комбинации с ивакафтором. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах лумакафтора и ивакафтора между мужчинами и женщинами. Отсутствует необходимость коррекции дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор в зависимости от пола.

- Детский возраст

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сходную со взрослыми экспозицию у детей.

Таблица 1. Среднее воздействие ивакафтора и лумакафтора по возрастным группам

---------------------------T----------------T--------------T--------------¬
¦Возрастная группа         ¦Дозировка       ¦Воздействие   ¦Воздействие   ¦
¦                          ¦                ¦лумакафтора   ¦ивакафтора    ¦
¦                          ¦                ¦AUCss (мкг/мл ¦AUCss (мкг/мл ¦
¦                          ¦                ¦х ч)          ¦х ч)          ¦
+--------------------------+----------------+--------------+--------------+
¦детский возраст 6-11 лет  ¦ивакафтор 250 мг¦203 (57,4)    ¦5,26 (3,08)   ¦
¦                          ¦+ лумакафтор 200¦              ¦              ¦
¦                          ¦мг каждые 12    ¦              ¦              ¦
¦                          ¦часов           ¦              ¦              ¦
+--------------------------+----------------+--------------+--------------+
¦детский возраст с 12 лет и¦ивакафтор 250 мг¦241 (61,4)    ¦3,90 (1,56)   ¦
¦старше                    ¦+ лумакафтор 400¦              ¦              ¦
¦                          ¦мг каждые 12    ¦              ¦              ¦
¦                          ¦часов           ¦              ¦              ¦
L--------------------------+----------------+--------------+---------------
ГРАНУЛЫ
Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (экспозиция, AUC) лумакафтора приблизительно в 2 раза выше у здоровых взрослых добровольцев по сравнению с экспозицией у пациентов с муковисцидозом. AUC ивакафтора у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом сходна. При приеме 2 раза в день равновесная плазменная концентрация ивакафтора и лумакафтора у здоровых добровольцев обычно достигалась по истечение приблизительно 7 дней лечения с коэффициентом накопления около 1,9 для лумакафтора. Экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии была ниже, чем в первый день, благодаря индуцирующему эффекту лумакафтора на изофермент CYP3A.
После перорального приема ивакафтора 250 мг + лумакафтора 400 мг каждые 12 ч с пищей средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры ивакафтора и лумакафтора в равновесном состоянии у пациентов с муковисцидозом составили: AUC0-124 и максимальная концентрация (Сmах) - 198 (64,8) мкг*ч/мл и 25,0 (7,96) мкг/мл для лумакафтора, соответственно, и 3,66 (2,25) мкг*ч/мл и 0,602 (0,304) мкг/мл для ивакафтора, соответственно.
После перорального применения только ивакафтора в дозе 150 мг каждые 12 ч с пищей средние показатели AUC0-12 ч и Сmах в равновесном состоянии составили 9,08 (3,20) мкг*ч/мл и 1,12 (0,319) мкг/мл, соответственно.
* абсорбция, после многократного перорального приема лумакафтора экспозиция в целом повышалась пропорционально дозировке в диапазоне от 50 мг до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приеме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом препарата натощак. Медиана (диапазон) времени достижения максимальной концентрации (Тmах) лумакафтора составляет приблизительно 4 ч (2,0; 9,0) при приеме с пищей.
После многократного перорального применения ивакафтора в комбинации с лумакафтором экспозиция ивакафтора в целом повышалась с дозой от 150 мг каждые 12 ч до 250 мг каждые 12 ч. Экспозиция ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором повышалась приблизительно в 3 раза при приеме с жиросодержащей пищей. Таким образом, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует принимать вместе с жиросодержащей пищей. Медиана (диапазон) Тmах ивакафтора составляет приблизительно 4,0 ч (2,0; 6,0) при приеме с пищей.
* распределение: лумакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. После перорального приема с пищей 400 мг каждые 12 ч у пациентов с муковисцидозом средний кажущийся объем распределения в центральной и периферической камере (коэффициент вариации, выраженный в %) составил 23,5 л (48,7%) и 33,3 л (30,5%), соответственно.
Ивакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альфа1-кислым гликопротеином и альбумином. После перорального приема ивакафтора 250 мг каждые 12 ч в комбинации с лумакафтором кажущийся объем распределения для центральной и периферической камеры составил 95,0 л (53,9%) и 201 л (26,6%), соответственно.
* метаболизм: ивакафтор метаболизируется в значительной степени. Данные in vitro и in vivo показали, что ивакафтор в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A. Метаболиты Ml и Мб являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека. Активность метаболита Ml составляет приблизительно 1/6 от таковой ивакафтора, и он считается фармакологически активным. Активность метаболита Мб составляет менее 1/50 таковой ивакафтора. и он не рассматривается в качестве фармакологически активного метаболита.
Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма человека через кишечник в неизмененном виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путем окисления и глюкуронирования.
* выведение: после перорального применения лумакафтора большая его часть (51%) выводится из организма в неизмененном виде через кишечник. Экскреция почками в неизмененном виде незначительная. Конечный период полувыведения (Т1/2) составляет около 26 ч. Кажущийся клиренс (C1/F) лумакафтора (коэффициент вариации %) составил 2,38 л/ч (29,4%) у пациентов с муковисцидозом.
После перорального применения только ивакафтора большая его часть (87,8%) выводится через кишечник в виде метаболитов. Выведение почками в неизмененном виде незначительное. У здоровых добровольцев Т1/2 ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч. C1/F ивакафтора (коэффициент вариации %) при комбинации с лумакафтором составил 25,1 л/ч (40,5%) у пациентов с муковисцидозом.
* Фармакокинетика в особых группах пациентов
* Печеночная недостаточность: после многократного применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в течение 10 дней пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC0-12 ч приблизительно на 50% и Сmах приблизительно на 30%) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозировка комбинации ивакафтор+лумакафтор должна быть снижена до 1 саше каждое утро и 1 саше каждый вечер через день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью). Влияние печеночной недостаточности легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) на фармакокинетику лумакафтора, применяемого в комбинации с ивакафтором, не изучалось, но ожидается, что повышение экспозиции будет составлять менее 50%. Поэтому у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.
Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов), но ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью в максимальной дозе 1 саше или менее в день после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения пациентов с тяжелыми печеночными нарушениями.
* Почечная недостаточность: фармакокинетические исследования комбинации ивакафтор+лумакафтор не проводились у пациентов с нарушением функции почек. В фармакокинетическом исследовании у человека при применении только лумакафтора выведение лумакафтора и его метаболитов почками было минимальным (только 8,6% от общей радиоактивности обнаружено в моче, при этом 0,18% в неизмененном виде). В фармакокинетическом исследовании ивакафтора наблюдалась минимальное выведение ивакафтора и его метаболитов почками (6,6% от общей радиоактивности). Таким образом, у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор не требуется. Однако при применении комбинации у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) или при терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.
* Пол: влияние пола оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований применения лумакафтора в комбинации с ивакафтором. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах лумакафтора и ивакафтора между мужчинами и женщинами. Отсутствует необходимость коррекции дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор в зависимости от пола.
* Детский возраст: популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сходную со взрослыми экспозицию у детей. Информация представлена в таблице 1.
Таблица 1: Средняя (SD) экспозиция ивакафтора и лумакафтора по возрастным группам
---------------------T----------------------T-----------------T------------------¬
¦ Возрастная группа  ¦         Доза         ¦Средняя(8О) AUCss¦Средняя (SD) AUCss¦
¦                    ¦                      ¦   (мкг/мл*ч)    ¦    (мкг/мл*ч)    ¦
¦                    ¦                      ¦   ивакафтора    ¦   лумакафтора    ¦
+--------------------+----------------------+-----------------+------------------+
¦Детский возраст  2-5¦Одно  саше   ивакафтор¦   5,92 (4,61)   ¦    180 (45,5)    ¦
¦лет  и  масса   тела¦125 мг+ лумакафтор 100¦                 ¦                  ¦
¦менее 14 кг         ¦мг каждые 12 ч        ¦                 ¦                  ¦
+--------------------+----------------------+-----------------+------------------+
¦Детский возраст  2-5¦Одно  саше   ивакафтор¦   5,90 (1,93)   ¦    217(48,6)     ¦
¦лет и масса тела  14¦188 мг+лумакафтор  150¦                 ¦                  ¦
¦кг или более        ¦мг каждые 12 ч        ¦                 ¦                  ¦
L--------------------+----------------------+-----------------+-------------------

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

ГРАНУЛЫ

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

При температуре не выше 30 град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

ГРАНУЛЫ

Хранить в недоступном для детей месте.

При температуре не выше 30 град.C.